Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: GÖKHAN DEMİRKIRAN
Eş Danışman: GÜLESER KALAYCI DEMİR, CÜNEYT GÜZELİŞ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada, p53 ağının iki-fazlı dinamiğinin içerisinde saklı olan indirgenmiş 2-boyutlu (2-B) bir osilatör modeli sunulmuş, ayrıca p53 ve p53 düzenleyicilerinin hücre kaderine nasıl etki ettiği bu indirgenmiş modele dayalı olarak incelenmiştir. Bu iki boyutlu modelin bir gevşeme osilatörü olduğu ve bu osilatörün modlarının hücre kaderinin belirlenmesinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. p53 inhibitörlerinin, örneğin Mdm2, kanser tedavisi olarak apoptosis yolağını aktive etmek amacıyla kullanılmasının zorluklarının, bu tip bir osilatörün yapısından kaynaklanabileceği gösterilmiştir. Dolayısıyla, alternatif yaklaşımlara ihtiyaç vardır: Hesapsal çalışmaların yardımıyla, Wip1 ve P53DINP1'in hasarlı p53 dinamiklerinin yol açtığı kanserin tedavisi için hedef proteinler olabileceği gösterilmiş ve biyolojik veriler ile de teyit edilmiştir. Modelin hassas parametreleri p53 ağı içerisindeki bilinen mutasyonlara denk gelmektedir ve bu bilgi modelin özgün değerini artırmaktadır. Ayrıca, p53 ağı için polinom tipi kanonik bir gevşeme osilatörü geliştirilmiştir. Bu geliştirilen osilatör yardımıyla hücre kaderi çıktılarını belirleyen parametrelerin analitik koşulları belirlenebilmiştir. Geliştirilen etkileşim yapısı yardımıyla, p53 ağının hücreler arası senkronizasyon özelliğinin gürültü ve genetik heterojenlik gibi bozucu etkilere karşı gürbüzlük sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca p53 ağı ile sirkadiyen saatin (SS) etkileşimlerinin incelenebilmesi amacıyla bir etkileşim yapısı geliştirilmiştir ve bu sayede SS'in, hücrenin DNA kırığı cevabını destekleyici olduğu gösterilmiştir. Bu iki ağın etkileşimlerinin esaslı bir şekilde anlaşılabilmesi, kronoterapi gibi tedavilerin daha etkili hale getirilmesinde önemlidir. Önerilen modellerin ve yapıların, hücrenin kaderinin nasıl belirlendiğinin matematiksel olarak anlaşılması ve araştırılmasında yararlı araçlar olduğu düşünülmektedir.