|
|
Hakkımızda
Hastalık Hakkında Kısa Bilgi
DNA Yanlış Eşleşme Tamir (MMR) sistemi, DNA replikasyonu esnasında ortaya çıkan tek baz çifti yanlış eşleşmeleri ve küçük insersiyon-delesyon
ilmeklerinin düzeltilmesini sağlamak sureti ile genom bütünlüğünün sağlanmasında önemli rol oynamaktadır. Ayrıca MMR proteinleri, G1 ve G2 kontrol
noktalarında, apoptosis ve immünglobulin rekombinasyonu gibi diğer hücresel fonksiyonlarda da görev almaktadır.
MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2 gibi MMR genlerinin heterozigot, inaktive edici germline mutasyonları, adult dönemde ancak erken başlangıçlı başlıca
endometrial ve kolorektal olmak üzere, üriner sistem, mide, ince bağırsak, over ve beyin tümörlerinin de görülebildiği otozomal dominant kalıtımlı bir
kansere yatkınlık sendromu olan Lynch sendromuna (LS/HNPCC) (MIM#120435) yol açmaktadır. LS’da kanserlerin görülme yaşı genel popülasyona göre
daha erken olmakla birlikte çocukluk çağında kanser gelişimi görülmez.
Lynch sendromunun adult fenotipinin yanında, MMR genlerinin germline homozigot fonksiyon kaybı mutasyonlarında, sıklıkla çocukluk çağında ortaya
çıkan hematolojik, santral sinir sistemi, kolorektal ve diğer sistem tümörlerinin gelişebildiği, nadir gözüken “Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu
Sendromu” (CMMRDS)(MIM#276300) ortaya çıkmaktadır.
Yeni nesil dizileme yöntemlerinin araştırmalarda kullanılmaya başlanmasıyla tanınan ve tanı kriterleri oluşturulan CMMRDS’lu hastaların yaklaşık %20’si
birden fazla Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) hastalığı bulgusu gösterir (Clin Genet 2017(4):91:507–519). NF1 ana klinik bulguları çocukluk çağı ve adolesan
dönemde ortaya çıkan ilerleyici bir hastalıktır. NF1 ile bu fenotipik örtüşme nedeniyle birçok CMMRDS’lu hasta ilk NF1 ile ilişkili olmayan tümör gelişinceye
kadar NF1 tanısıyla takip edilmektedir. Skorlama sistemine ek olarak ≥6 café au late maküllerinin varlığı ve/veya NF1’in diğer bulguları olan ve NF1 veya
SPRED1 mutasyonu negatif olan hastalarda CMMRDS düşünülmelidir.
Bu hastalığın teşhisi ile, hastaların CMMRDS ilişkili kanser gelişmeden tarama programlarına alınmasına ve kanserin daha erken evrede yakalanmasını
sağlayabilir. Tedaviyi belirleyici olabilir.
Bu hastaların tedavisinde thiopurine gibi genotoksik ve metile edici ajanlardan kaçınılması gerekmektedir. Bazı tümörlerde mutasyon yükü 250/Mb’a kadar
çıkmaktadır ki tedavi protokollerinde immün check point inhibitörlerinin kullanımı dahil edilebilmektedir.
CMMRDS tanısı alan hastalara, ilişkili kanserler açısından, CMMRDS konsorsiyumlarınca önerilen (J. Med. Genet. 2014;51:283–293, Eur. J. Cancer.
2014;50:987–996) koruyucu taramaların yanında ek olarak tüm aileye genetik danışma verilmelidir. Zira Lynch sendromu açısından zorunlu taşıyıcı yani
hasta olan ebeveynler Lynch sendromu ilişkili kanser gelişmeden önce tarama programlarına alınarak kanserlerin engellenmesi/erken teşhisi mümkün
olabilir.
Hastalığın Ülkemizdeki Sıklığı Ülkemizdeki sıklığı bilinmememekle birlikte dünyada insidansı yaklaşık milyon’da bir olup, ülkemiz gibi akraba evliliğinin sık olduğu toplamlarda daha yüksektir. (Clin Genet. 2014;85(4):318-327. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017;26(3):404-412).
Prof. Dr. Ahmet Okay Çağlayan 2014 yılından beri bu hastalık üzerinde çalışmakta olup bu konu ile ilgili ilk yayımını 2015 yılında co-first yazar olarak yapmıştır (Neuro Oncol. 2015 Oct;17(10):1356-64).