Investigation of alterations created by NLRP3 activation on perineuronal nets
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, Genomik ve Moleküler Biyoteknoloji Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: EMRE TARAKÇIOĞLU
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Şermin Genç
Eş Danışman: Kemal Uğur Tüfekci
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Mikroglia ve NLRP3 inflamazomu, sinir sisteminde temel inflamatuar tepkileri yönlendirir ve çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda rol oynar. Perinöronal ağlar (PNN'ler) nöron gövdelerini örten, sinapsları stabilize eden ve nöronları oksidatif strese karşı koruyan hücre dışı yapılardır. NLRP3 ile aktive olan mikrogliaların PNN'leri nasıl etkilediğinin açıklığa kavuşturulması, enflamasyonu seçici olarak hedefleyen tedavilere rehberlik edebilecektir. Bu çalışma, inflamazom düzeyinde mikroglial aktivasyonun bir nöron-mikroglia kokültür modelinde PNN'leri yıkıp yıkmadığını incelemekte, NLRP3 inflamazom aktivasyonunun mikroglia aracılı PNN kaybındaki rolünü hem in vitro hem de in vivo olarak araştırmakta ve neonatal mikroglial aktivasyonun erken yetişkinlikte beyindeki PNN miktarı üzerindeki uzun vadeli etkisini değerlendirmektedir. Çalışmada, fare N2a nöroblastoma hücre hattında retinoik asit ile nöronal farklılaşma indüklenmiş ve N2a kökenli nöronal hücrelerde neurocan ve kondroitin sülfat proteoglikanları gibi PNN bileşenlerinin varlığı doğrulanmıştır. NLRP3 inflamazomunun rolünü araştırmak için, fare mikroglial hücre hattı N9, LPS ve ATP ile aktive edilmiş ve N2a kökenli nöronlarla ortak kültüre alınmıştır. Sonucunda aktive edilmiş mikroglianın PNN-pozitif nöronlarda önemli bir azalmaya yol açtığı ve bu etkinin MCC950 üzerinden NLRP3 inhibisyonu ile tersine çevrildiğini gösterilmiştir. LPS enjekte edilen yenidoğan farelerle yapılan in vivo çalışmalar, erken yetişkinlik döneminde hipokampus ve korteksteki PNN'lerde azalma olduğunu, ve NLRP3 nakavt farelerde aynı model uygulandığında PNN varlığının korunduğunu ortaya koymuştur. Bulgular, NLRP3'ün PNN yıkımına aracılık etmedeki kritik rolünü vurgulamakta ve NLRP3'ü hedeflemenin PNN kaybını ve buna bağlı bilişsel bozuklukları önlemek için terapötik bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.