Tavşan karotid arterlerinde yapılan anastomozlarda n-asetilsistein'in intimal hiperplazi ve endotelyal proliferasyon üzerindeki inhibitör etkisinin araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: YUSUF KUSERLİ
Danışman: ŞEVKET BARAN UĞURLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Rekonstrüktif vasküler girişimlerden sonra ani tıkanmaya yol açan akut trombüs oluşumundan farklı olarak, geç dönemdeki daralma ve tekrar eden tıkanıklıklarda düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve migrasyonu ile birlikte ekstrasellüler matriks birikimi sonucu oluşan neointimal hiperplazi önemli rol oynamaktadır. Hayvan ve insanlarda yapılan arteriyel hasar modellerinde lümen daralmasının temel nedeni intima tabakasındaki düz kas hücre proliferasyonu ve konnektif doku birikiminin olduğu gösterilmiştir.N-Asetilsistein, sahip olduğu nükleofilik serbest tiyol (-SH) grubu aracılığıyla, oksidan radikallerin elektrofilik grubuyla etkileşime girerek direkt antioksidan özellik göstermektedir. N-Asetilsistein, glutatyon sentezini tetiklemekte, glutatyon ise ekzojen veya endojen sitotoksik maddelerin ve oksidan radikallerin hücreye zarar vermesini önleyen, hücre bütünlüğünün ve işlevlerinin devamı için çok önemli bir endosellüler mekanizmada temel rolü olan, yüksek reaktiflikte bir tripeptittir. N-Asetilsistein, sülfidril grupları için kaynak teşkil etmektedir. Sülfidril gruplarının ise, serbest oksijen radikallerinin temizlenmesi ile birlikte Nitrik Oksit'in yarılanma ömrünün düzenlenmesini sağlaması gibi birçok biyolojik fonksiyonu vardır. N-Asetilsistein aynı zamanda nitrogliserin aracılı koroner arter vazodilatasyonunu ve trombosit agregasyonunu önlemeye yönelik etkisini potansiyelize etmektedir. N-Asetilsisteinin vasküler düz kas hücrelerinin hücre döngüsünü ve proliferasyonunu regüle ettiği gösterilmiştir. Nükleer Faktör Kappa-Beta aktivasyonu yoluyla endotel hücreleri ve düz kas hücrelerinin spesifik adezyon moleküllerinin upregulasyonu hasar sonrası vasküler hücre aktivasyonunu destekler. Yapılan güncel çalışmalar N-Asetilsisteinin endotel ve düz kas hücresinde NF-kB aktivitesinin önemli bir regülatörü olduğunu göstermiştir. N-Asetilsistein düz kas hücrelerinin hücre siklus progresyon ve proliferasyonunu düzenler ve endotel hücrelerinde antitrombotik ve antiplatelet aktivasyonunu potansiyelize eder. Tüm bu etkileri nedeniyle, N-Asetilsistein'in tavşan karotid arterlerinde yapılan anastomozlarda intimal hiperplazi ve endotelyal proliferasyon üzerine inhibitör etkisini araştırmayı amaçladık.Materyal ? MetodRandomize olarak seçilen 14 adet Yeni Zelanda tipi erkek tavşan kullanıldı. Anestezi olarak 50 mg/kg intramuskuler Ketamin ve 5 mg/kg intramuskuler Ksilazin kullanıldı. Anastomoz için sağ taraf, kontrol için ise sol taraf karotid arteri kullanıldı. Tüm grup tavşanlara sağ vertikal boyun insizyonu yapılarak karotid arter eksplore edildi. 100 IU/kg dozda IV Heparin uygulandı. Karotid arter proksimal ve distalinden buldog klemple klemplendikten sonra transekte edildi ve 8/0 polipropilen sütür ile tek tek dikilerek anastomoz tamamlandı. Grup 1'deki tavşanlar kontrol grubunu oluşturdu. Grup 2'deki deneklere operasyondan hemen sonra ilk doz IV sonraki tüm dozlar IM olmak üzere toplam 21 gün 150 mg/kg/gün N-Asetilsistein uygulandı. Yirmisekizinci gün sonunda anastomoz yapılan taraf ve anastomoz yapılmayan karşı taraf karotid arter segmenti çıkarılarak incelenmek üzere histoloji laboratuarına gönderildi. Mikroskobik örnekler parafin bloklar halinde 5 ?m kalınlığında kesildi ve Hematoxylen-Eosin ile boyanarak ışık mikroskobunda incelendi.BulgularGrup 1 ile Grup 2'nin lümen alanının karşılaştırılmasında Grup 2'de anlamlı olarak daha fazla [z=-3,13, p=0,002], kontrol gruplarının (Grup 1K ve Grup 2K) karşılaştırılmasında ise anlamlı fark olmadığı saptandı [z=-0,57, p=0,56]. Grup 1 ile Grup 2'nin intima alanının karşılaştırılmasında, Grup 2'de anlamlı olarak daha az olduğu [z=-2,49, p=0,013], kontrol gruplarının (Grup 1K ve Grup 2K) karşılaştırılmasında ise anlamlı fark olmadığı saptandı [z=-0,96, p=0,34]. Grup 1 ile Grup 2'nin intima-media alan oranının karşılaştırılmasında ise Grup 2'de anlamlı olarak daha düşük olduğu [z=-2,236, p=0,025] saptanmıştır.Tartışmaİntimal hiperplazi, tüm arteriyel girişimlerin %15-30'unu etkilemekle birlikte, hasara karşı oluşan bu cevabın kontrolüne yönelik geliştirilen yaklaşımlar, klinik olarak büyük öneme sahiptir. Bugüne kadar ister anastomoz sonrası ister PTCA veya stent sonrası olsun intimal hiperplazinin ve düz kas hücre proliferasyonunun engellenmesi üzerine birçok çalışma yapılmıştır.Çalışmamızda, N-Asetilsistein verilen anastomoz gruplarında lümen alanı, intima alanı ve intima/media alan oranında anlamlı bir düzelme sağlanmıştır. N-Asetilsisteinin bu etkiyi direkt antioksidan etkisi, glutatyon sentezini indüklemesi, Nitrik oksitin yarılanma ömrünü düzenlemesi, kemoatraktanların aktivitesini düzenleme yeteneği, NF-kB aktivitesinin regulasyonu, vasküler düz kas hücrelerinin çoğalma ve migrasyonunu regüle etme özelliği sayesinde yarattığını düşünmekteyiz. Bu doğrultuda vasküler girişimler ve anastomoz sonrası N-Asetilsistein kullanımının intimal hiperplaziyi azaltarak ve vasküler remodellingi sağlayarak damarın açık kalma süresini arttıracağı düşüncesindeyiz.Anahtar kelimeler: N-Asetilsistein, intimal hiperplazi, düz kas hücre proliferasyonu, anastomoz, tavşan.