Tanısal mantle hücreli lenfoma olgularında tümör ve tümör mikroçevresindeki transkript ifadelerinin tüm transkriptom analizleri aracılığıyla belirlenmesi ve klinik karakteristiklerle ilişkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: Esra Esmeray Sönmez
Danışman: Can Küçük
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Mantle hücreli lenfoma (MCL), CCND1 ve SOX11 genlerinin yüksek ifadessi ile karakterize edilen bir genetik profile sahip, B hücreli Hodgkin dışı lenfomanın (NHL) agresif bir alt tipi olarak sınıflandırılır. Hastalık evresi, hasta yaşı ve tedaviye yanıt gibi faktörlerin etkisiyle değişebilen MCL hasta sağkalımının, daha önce 3-5 yıl olduğu rapor edilmişti. Ancak, son yıllarda hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapilerdeki v.b. gelişmeler nedeniyle MCL hasta sağkalımının yaklaşık 6-7 yıl olduğu bildirilmiştir. Çok sayıda çalışma, uzun kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) çeşitli kanser türlerinin gelişiminde ve ilerlemesinde çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Ancak özellikle mantle hücreli lenfomanın patogenezi ve prognozu ile ilgili protein-kodlayan genler (PCGs) ve lncRNA'lar üzerine yapılan araştırmalar yetersizdir. Bu nedenle, hastalığı daha iyi anlamak ve daha etkili teşhis ve tedavi stratejileri geliştirmek için MCL ile ilişkili genler ve lncRNA'lar hakkında daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Bu tezde, reaktif tonsil B hücresi alt kümelerine kıyasla MCL hastalarında istatistiksel olarak anlamlı farklı ifade edilen (DE) mRNA'ları, lncRNA'ları ve alternatif transkriptleri belirlemek için tüm transkriptom dizileme (WTS) analizi gerçekleştirilmiştir. Biyoinformatik analizlerde yirmi yedi yeni teşhis ve dört nüks MCL hastası ve reaktif tonsil B hücresi alt kümeleri (iki naif B hücresi, iki sentrosit ve bir hafıza B hücresi)' ne ait tüm transkriptom dizileme ham verileri kullanılmıştır. MCL olgularında yanlış bulgu oranı (FDR) 0,001'den az olan 2175 mRNA ve 989 lncRNA önemli ölçüde düşük regüle edilirken, toplam 6644 mRNA ve 1,067 uzun kodlamayan RNA (lncRNA)'nın ifadesi önemli ölçüde artış göstermiştir. Onkojenez ile ilişkili önemli ölçüde yüksek ifade edilen ilk on transkript arasında CCND1, VCAM1 ve VWF mRNA'ların yanı sıra MIR100HG ve ROR1-AS1 gibi lncRNA'lar bulunmuştur. Bilinen tümör baskılayıcı adayları olan PI3KIP1 ve UBXN, ifade seviyelerinde önemli bir düşüş göstermiştir. İfadesi en fazla artış gösteren transkriptleri seçerek sağkalım analizleri yaptık ve bunların hayatta kalma süresi ile ilişkisini araştırdık. Yüksek ifade edilen VWF mRNA ve MSTRG.153013.3 alternatif transkripti ve düşük FTX lncRNA ifade seviyeleri, MCL vakalarında azalan genel sağkalımla (GS) ile ilişkilendirildi. Mantle hücreli lenfoma (MCL) tümör dokusu mikroçevresinde bağışıklık hücresi alt küme yoğunluğunun CIBERSORTx programı aracılığıyla tahmin edilmiştir. CIBERSORTx sonuçlarına dayanan sağkalım analizleri, yüksek CD8+ T-hücreleri veya dinlenme halindeki NK hücreleri ve düşük eozinofil oranlarının tanısal MCL vakalarında kısalan genel sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir. Tümör-infiltre eden CD8+ T-hücre oranı ile ifadesi artış gösteren onkogen adayları arasındaki ilişkiyi göstermek amacıyla bütünleşik analiz gerçekleştirdik. Bulgular, yüksek riskli MCL hastalarının, yüksek CD8+ T-hücresi oranı ve düşük FTX veya PCA3 ifadesi gösteren MCL olgularında, potansiyel olarak tahmin edilebileceğini göstermiştir. Çalışmanın bulguları, seçilen transkriptlerin qRT-PCR ve doğrusal korelasyon analizleri yapılarak doğrulandı. Yolak analizi sonuçları, farklı ifade edilen mRNA'ların, kanser hücrelerinin vücutta yayılma, çevre dokulara sızma ve uzak bölgelerde yeni tümörler oluşturma kabiliyetinde önemli bir rol oynayan metastaz ve invazyon süreçleriyle yakından ilişkili sinyal yollarında yüksek oranda konsantre olduğuna işaret etmiştir. Toparlanacak olursa, bu çalışmada belirlenmiş olan ve farklı ifade edilen transkriptler arasında MCL patogenezine katkı koyma potansiyeli olan genler olabileceği gibi özgün tedavi hedefleri de bulunabilir. Dahası, bu tezdeki bulgular onkogen ifadeleri ve tümörü infiltre eden immün hücre oranlarının entegre analizlerinin MCL risk sınıflandırmasını geliştirebileceğini; böylelikle hastaların yönetiminin ve sağlık durumlarının iyileştirilebileceğini ortaya koymaktadır.