İdiopatik trombositopenik purpuralı çocuklarda interferon-gama gen polimorfizmi sıklığı ve klinikle ilişkisinin araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FATİH DEMİRCİOĞLU
Danışman: HALE ÖREN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: İdiopatik trombositopenik purpura (İTP), etyolojisi henüz bilinmeyen, sıklıkla iyi seyirli akkiz, otoimmün bir hastalıktır. Genetik zeminde çevresel faktörlerin etkisi ile ortaya çıkabileceği düşünülmektedir. İTP patogenezini aydınlatmaya yönelik birçok genetik çalışma yapılmıştır. Son yıllarda yapılmış bir çalışmada kronik İTP'li hastalarda özellikle interferon-gamma ilişkili genler ile Toll-benzeri reseptör genlerinin ekspresyonunun belirgin olarak arttığı saptanmıştır. Bu da İTP'nin genetik zeminde gelişen bir hastalık olduğu hipotezini desteklemektedir.İnterferon-gamma immünregülasyonda önemli rol oynayan bir proteindir. Ortamda interferon-gamma yüksek iken öncül T lenfositler TH1 yönünde değişmekte ve otoimmün hastalık gelişimine yatkınlık oluşturmaktadır. Sistemik lupus eritematozis (SLE), romatoid artrit ve kronik İTP gibi otoimmün hastalıklarda TH1/TH2 oranının arttığı bildirilmiştir. Ayrıca interferon-gamma ile ilişkili genlerde olan bazı yapısal değişikliklerin tip 1 diyabet, Hashimato tiroiditi, Graves hastalığı, multiple skleroz, romatoid artrit ve SLE gibi otoimmün hastalıkların gelişimine neden olabileceği, interferon-gamma geninin ilk intronundaki +874A/T polimorfizminin hastalık gelişimi ve klinik fenotipi etkileyebileceği rapor edilmiştir.Bu bilgiler ışığında çalışmamızda interferon-gamma +874A/T polimorfizminin İTP etyolojisindeki rolünü ve hastalığın klinik seyri ve tedavi yanıtındaki etkisini araştırmayı planladık.Hastalar ve yöntem: En az 6 aydır İTP tanısıyla izlenen 35 akut, 40 kronik İTP'li çocuk çalışmaya alındı. Kontrol grubunu 90 sağlıklı çocuk oluşturdu. ITP tanısı öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulguları ile konuldu. Diğer trombositopeni yapabilecek durumlar dışlandı. Hasta ve kontrol grubundan 2 ml kan örneği %0.1 EDTA'lı steril tüpe alınarak -20°C'de depolandı. Tüm kan numunelerinin DNA izolasyonu yapıldı. İnterferon-gamma +874A/T polimorfizm sonuçları real-time PCR ve LightCyclerTM ile elde edildi.Bulgular: Akut İTP'li hastaların yaşları 6 ay-15 yaş (ortanca 7), kronik İTP'li hastaların yaşları 6 ay-18 yaş (ortanca 10,3) idi. Kronik İTP'li hastaların yaş ortalaması anlamlı olarak yüksekti (p=0,01). Tanı anında kronik İTP'li hastaların trombosit sayıları akut İTP'li hastalara göre yüksekti, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla 17,7 ? 18,29, 12,51 ? 17,37, p=0,2).Tüm İTP'li hastalar arasında 21 hastada AA (%28), 35 hastada AT (%44,8) ve 19 hastada TT (%27,2) genotipi saptandı. Kontrol grubunda ise 47 hastada AA (%52,2), 36 hastada AT (%40) ve 7 hastada TT (%7,8) genotipi vardı. İTP'li hastalar ve kontrol grubu arasında genotip açısından anlamlı fark olduğu görüldü (p=0,001). Allel sıklığı açısından incelendiğinde İTP'li hastalarda A alleli 78 hastada (%52), T alleli 72 hastada (%48) mevcuttu; kontrol grubunda A alleli 130 hastada (%72,2), T alleli 50 hastada (%27,8) saptandı. Aradaki fark anlamlı idi (p<0,0001).Çalışmaya alınan çocuklar akut İTP, kronik İTP ve kontrol grubu olmak üzere üç gruba ayrıldığında gruplar arasında AA, AT ve TT genotipi açısından anlamlı bir ilişki olduğu gözlendi (p=0,002). AA, AT, TT polimorfizmi genotip sıklıkları açısından akut İTP grubu ile kontrol grubu ve kronik İTP grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı fark vardı (p=0,002, p=0,008). Akut İTP ve kronik İTP hastaları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,285). Allel sıklığı açısından değerlendirildiğinde akut İTP ile kontrol grubu ve kronik İTP ile kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunurken, akut İTP ve kronik İTP grupları arasında anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0,002, p=0,002, p=0,896).Kanama semptomlarının şiddeti (hafif, orta, ağır) ve interferon-gamma polimorfizmi arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0,09). Ayrıca kronik İTP'li hastaların uzun dönem tedavi yanıtları ile interferon-gamma +874A/T gen polimorfizmi arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,568).Sonuç: İnterferon-gamma +874A/T polimorfizmi sıklığı akut ve kronik İTP'li olgularda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu ve diğer otoimmün hastalıklardaki literatür verileri de göz önüne alındığında +874A/T polimorfizminin bizim olgularımızda akut ve kronik İTP etyopoatogenezinde bir risk faktörü olabileceği düşünüldü.