Antikor mühendisliği yaklaşımları ile iyileştirilmiş özelliklere sahip anti-kanser antikor fragmanlarının geliştirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: MERVE ARSLAN
Eş Danışman: SİNAN GÜVEN, SİNAN GÜVEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser, çeşitli faktörlerin, hücrelerin ve sinyal yolaklarının katılımıyla ortaya çıkabilen karmaşık bir hastalıktır. Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (VEGF) tümör anjiyogenezini uyarır ve çeşitli kanser türlerinde bulunabilir. Ayrıca VEGF immünosüpresif görevi görmektedir, buna bağlı olarak anjiyogenez ve immün kontrol noktalarının, Programlanmış Ölüm-Ligand 1 (PD-L1) gibi, ikili blokajı başarılı kombinatoryal kanser tedavisi sunmaktadır. Tek zincirli antikor fragmentleri (scFv) gibi antikor formatları, hedefe yönelik tedavi yaklaşımları için çokça çalışılmaktadır. Yine de, afinite, stabilite ve spesifilik gibi geliştirilebilirlik özelliklerini iyileştirmek için antikor mühendisliği gerekmektedir. Antikor mühendisliği için önemli bölgelerden biri Vernier bölgeleridir. Vernier bölgeleri, bir antikorun çerçevesi (framework) boyunca seçilmiş rezidülerdir ve antijen bağlanmasını etkileme yeteneğine sahiptir. Spesifiklik ve stabilite gibi diğer antikor özellikleri üzerinde Vernier bölgesinin rolleri açıklanmayı beklemektedir. Kanserde monospesifik hedefleme ile başarılı bir tedavi elde etmek zordur ve çoklu hedeflemeli tedaviler kanserde üstün başarı göstermektedir. Bu yaklaşımlardan biri, aynı antijen bağlama bölgesi ile iki farklı antijene bağlanabilen dual-spesifik antikorlardır. Dual- spesifik antikorlar, bir antikor sekansıyla iki antijen tanıma kapasitesiyle avantajlıdır. VEGF ve/veya PD-L1'e karşı farklı yapısal ve hedefleme antikor formatları, son antikor mühendisliği uygulamaları açısından henüz araştırılmamıştır. Bu tezde kanser tedavileri için iyileştirilmiş özelliklerde scFv fragmentleri geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaç için, afinite-stabilite özellikleri iyileştirilmiş anti-VEGF scFv geliştirilmiştir. Devamında, geliştirilen anti-VEGF scFv'nin terapötik etkinliğini artırmak için, Vernier bölgeri üzerinden antikora yeni spesifiklik kazandırma üzerine özgün bir strateji geliştirilmiş, anti-VEGF scFv'nin monospesifik özelliği PD-L1'e karşı dual-spesifik özelliğe çevrilmiştir. Tez bölümlerinde, Vernier bölgelerinin afinite, stabilite ve özgüllük üzerindeki önemine ilişkin değerli çıkarımlar tartışılmıştır.