Kolon kanseri tedavisinde protein kinaz c inhibisyonunun hedeflenmesi

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: YİĞİT KOZALI

Danışman: HÜLYA AYAR KAYALI

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Protein kinaz C (PKC), fosfolipid bağımlı bir serin/treonin kinaz enzimidir. Hücre büyümesini, ölümünü ve stres tepkisini düzenleyen farklı yollarla ilişkilidir. Birçok PKC izoformu, kanserinde hücrelerinde onkogenler veya tümör baskılayıcılar olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada, moleküler docking ve moleküler dinamik simülasyonu gibi moleküler modelleme teknikleri yardımıyla bilinen protein kinaz C inhibitörlerini tarayarak umut verici bir protein kinaz c iota inhibitörü keşfetmeyi amaçladık. Moleküler docking, tamamlayıcılığa ve ön organizasyona göre optimum konformasyonun simüle edilmesi için kullanılır. Bu teknik, ligand ve reseptör arasındaki bağlanma afinitesini ve etkileşimli modu tahmin edebilmektedir. Moleküler dinamik simülasyonu, atomların ve moleküllerin fiziksel hareketlerini araştırmak için etkili bir yöntemdir. Bu çalışmada, moleküler docking çalışmaları için Autodock Vina, LeDock, PLANTS ve Glide SP kullanılmıştır. Bir PKC inhibitörü olarak, docking çalışmaları için bisindolylmaleimide türevleri ve ikinci nesil indolokarbazol analogları kullanılmıştır. Yerleştirme çalışmalarının ardından Glide SP, hit program olarak seçilmiştir. Moleküler docking çalışmaları ardından, bisindolylmaleimide VII'nin afinitesi 8.51 kcal/mol olarak belirlenmiştir. Bisindolylmaleimide VII'nin en iyi pozu incelendiğinde aktif bölgesinde ARG262 ve LYS 283 kalıntıları ile hidrojen bağlarının olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlarla bisindolylmaleimide VII hit bileşik olarak seçilmiştir. SW620, Caco-2 ve CCD18co hücre hatları ile sitotoksisite çalışmaları yapılmıştır. IC50 değerleri sırasıyla 23 uM, 50 uM ve 33 uM olarak belirlendi. Kontrol molekülü olarak 8.17 kcal/mol afinite ile bisindolilmaleimid seçilmiştir. Her üç hücre hattında da bisindolilmaleimid için IC50 değeri hesaplanamamıştır.