Sıçanlarda yüksek doz amitriptilinin oluşturduğu kardiyovasküler toksik etkiler üzerine adenozin reseptör antagonistlerinin etkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2003
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUSTAFA OĞUZ AYGÖREN
Danışman: ŞULE KALKAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:VI. ÖZET TSA ilaçların oluşturduğu hipotansiyonda; farklı mekanizmalar rol oynamakta ve tedavisinde kullanılan birçok ajan, hipotansiyonu belli derecelerde düzeltebilmektedir. Adenozinin; kardiyak depresyon oluşturarak (Aı), periferik vazodilatasyon yaparak (A2a) ve mast hücre degranülasyonu sonucu histamin salınımına yol açarak (A3) hipotansif etki oluşturduğu bildirilmektedir. Çalışmamızın amacı; sıçanlarda amitriptilin zehirlenmesinde oluşan hipotansiyonda adenozin reseptör antagonistlerinin etkisini araştırılmasıdır. Randomize, kontrollü deneysel bir araştırma olan çalışmamızda; sıçanlarda anestezi edildikten sonra ortalama arteriyel basıncı ölçmek için sağ korotis arter, ilaç uygulamaları için ise sol juguler ven ve sol femoral ven kanülasyonu yapıldı (n=24). Amitriptilin uygulanmasından 3 dk. önce, A3 reseptörleri ile oluşan mast hücre degranülasyonu sonucu gelişen hipotansif etkiyi ortadan kaldırmak için sodyum kromoglikat (kromolin, 10mg/kg i.v) enjekte edildi. Amitriptilin (0.94 mg/kg/dk i.v) infüzyonu ile 15 dk içinde ortalama arteriyel basınçta % 40-45 oranında inhibisyon oluşturduktan sonra; kontrol grubuna % 5 dekstroz (0.05 ml/kg/dk, n=8) ve diğer gruplara ise Aı seiektif antagonisti, 8-cyc/opentyl-1,3-Dipropyfxanthine (DPCPX) (20fig/kg/dak, n=8) veya A^ seiektif antagonisti, 8-(3- chlorostyryl) caffeine (CSC) (24mg/kg/dak, n=8) 60 dk. boyunca infüze edildi. Ortalama arteriyel basınç (OAB), kalp atım hızı (KAH) ve EKG'de QRS aralığı bir data acquisition sistem aracılığı ile kaydedildi. İstatistiksel analizde; Student'ın t testi, varyans analizi (ANOVA) ve yaşam sürelerinin analizi için Kaplan- Meier prosedürü ve long-rank testi kullanıldı. Günümüzde ilaç zehirlenmelerine bağlı oluşan ölümlerin nedenleri arasında üçüncü en sık neden olarak TSA ilaçların yer aldığı bildirilmektedir (21). TSA zehirlenmesine bağlı mortalite büyük ölçüde bu ilaçların kardiyovasküler toksik etkilerine bağlıdır. Kardiyovasküler toksik etkilerini kalpte ileti defektleri ve hipotansiyon ile gösterirler. (3,22,23). 41Tüm gruplarda, başlangıç ve kromolin uygulaması sonrası ölçülen OAB, KAH, QRS süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Amitriptilin infüzyonu OAB'ı %42.9±0.9 azaltırken, QRS süresini %130.4±2.3 uzattı. KAH'da tüm deney boyunca anlamlı bir değişim gözlenmedi. Dekstroz; amitriptilin infüzyonu ile oluşan OAB inhibisyonu ve QRS süresindeki uzamada istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik yapmadı. DPCPX infüzyonu, amitriptilin ile oluşan OAB inhibisyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme oluşturdu ( sırasıyla; % 88.5+2.8, % 97.3±4.6, % 99.5±3.8, % 99.2±4.1, % 100.6±4.7, % 103.3±3.7, p<0.0001; 10, 20, 30, 40, 50 ve 60.dk). CSC infüzyonu da amitriptilin ile oluşan OAB inhibisyonunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme yaptı ( sırasıyla; % 75.6±4.7, p<0.01; % 89.8±6.5, p<0.001; % 98.1±6.7, p<0.001; % 98.3±5.5, p<0.0001; 97.5±5.3 %, p<0.0001; % 95.5±4.3, p<0.0001; 10, 20, 30, 40, 50 ve 60.dk). Gruplar arasındaki istatistiksel analiz; kontrol grubunda 20 dk.dan sonra ölümlerin artması nedeni ile 0-20. dk'lar arasında yapıldı. Kontrol grubu (dekstroz) ile karşılaştırıldığında DPCPX infüzyonu OAB'da 10. ve 20. dk'larda istatistiksel olarak anlamlı bir artış oluşturuken (sırasıyla; % 50.1 ±14.7, % 88.5±2.8, p<0.01, 10.dk; % 58.8+4.2, % 97.3±4.6, p<0.01, 20.dk), CSC infüzyonunun oluşturduğu artış yalnızca 10.dk'da istatistiksel olarak anlamlı bulundu (sırasıyla; % 50.1 ±14.7, % 75.6±4.7, p<0.05, 10.dk). DPCPX ve CSC infüzyonu amitriptilinle oluşan QRS süresindeki uzamayı istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde düzeltti (sırasıyla; p<0.0001, p<0.01 ; 10. dk; p<0.0001, p<0.001, 20, 30, 40, 50 ve 60.dk). DPCPX veya CSC infüzyonu, QRS süresinde oluşan uzamayı dekstroz grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde düzeltti (sırasıyla; p<0.01; p<0.05, 10.dk; p<0.01, p<0.05, 20.dk). Bir saatlik yaşam hızı için uygulanan Kaplan- Meier prosedürü sonucunda, DPCPX ve CSC grubunda yaşam hızı % 100, dekstroz grubunda ise % 0 bulundu (p<0. 00001). Ortanca yaşam süresi dekstroz grubu için 8 dk, tedavi edilen gruplarda ise 60 dk olarak hesaplandı. Sonuç olarak; çalışmamızda, sıçan amitriptilin toksisite modelinde meydana gelen kardiyotoksik etkilerin adenozin reseptör antagonistleri 42tarafından geri döndürüldüğü ve bu antagonistlerin amitriptilin zehirlenmesinde yaşam süresini uzattığı bulunmuştur. 43