Hepatokarsinogenez sürecinde kollajen aracılıklı sinyalizasyonun rolü

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2014

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: EMİNE KANDEMİŞ

Danışman: ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Hepatoselüler karsinoma (HCC) dünyada görülme sıklığı olarak beşinci, ölüm oranı sıralamasında da üçüncü sırada yer alan agresif bir kanserdir. HCC; genetik, epigenetik ve moleküler düzeyde meydana gelen değişikliklerin birikmesi sonucunda meydana gelmektedir. HCC, kademeli bir süreçtir ve genellikle sirotik ya da fibrotik zemin üzerinde gelişmektedir. Siroz ya da fibroz sürecinde, değişen mikroçevrenin rolü oldukça önemlidir. Değişen mikroçevre, hücrelerin daha agresif özellik kazanmalarına sebep olurken HCC sürecine de katkıda bulunmaktadır. Bu süreçte önemli olduğu bilinen hücre dışı matriks (HDM) moleküllerinden bir tanesi kollajen tip I'dir. Normal karaciğerde durağan halde olan hepatik stelat hücrelerinin (HSH), HCC sürecinde aktive olarak kollajen tip I ekspresyonunu sağladıkları bilinmektedir. Mikroçevrenin değişimi, hücre dışı matrikste oluşan değişikliklere ek olarak, aynı zamanda ortama salıverilen sitokinlerde, büyüme faktörlerinde (BF) de farklılıkları kapsamaktadır. Bu süreçte önemli olduğu bilinen BF' den biri hepatosit büyüme faktörü (HGF) dür. HGF' nin reseptörü olan c-MET'e bağlanması sonucunda birçok sinyal yolağını aktive etmektedir. HCC gelişiminde, metastazında ve ilaç dirençliliğinde hepatik kanser kök hücrelerinin (HKKH) de rolü olduğu düşünülmektedir. HCC' de CD133, CD90, EpCAM ve CK19 gibi yüzey belirteçleri ile tanımlanan ve ayrımlanabilen bu HKKH grubunun, bir çok çalışmada daha yüksek tümör başlatma kapasitesine sahip olduğu ve kemoterapi ilaçlarına direnç gösterdikleri gösterilmiştir. Çalışmamızda, EpCAM ve CD133 yüzey belirteçleri kullanılarak ayrımlanan, EpCAM+/CD133+ ve EpCAM-/CD133- hücrelerinin kollajen tip I varlığında; invazyonda, HGF uyarımında ve tübül oluşturmada farklı yanıtlar verdikleri gözlenmiştir. Yaptığımız çalışma ile literatürde ilk kez kollajen tip I varlığında HCC hücrelerinin motiliteleri ve invazyonları incelenmiştir. EpCAM-/CD133- hücrelerinin EpCAM+/CD133+ hücrelerine göre kollajen tip I varlığında HGF uyarımı sonucunda daha hareketli oldukları bununla birlikte tübül oluşturma yeteneklerinin de daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu veriler doğrultusunda kollajen tip I'in HCC kaynaklı metastazları inhibe etmek için gerçekleştirilecek stratejiler arasında ileride yerini alabileceğini düşünmekteyiz.