Nörogelişimsel anomalisi olan çocuklarda fenotip genotip uyumunun retrospektif değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DİLA SU VİÇİN YURTTAŞER
Danışman: AYŞE SEMRA HIZ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Bu çalışmada, nörogelişimsel anomaliler nedeniyle değerlendirilen ve tüm ekzom dizilemesi (Whole Exome Sequencing, WES) ile genetik tanısı doğrulanan çocuk hastalarda, klinik fenotip yükü ile Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) / Human Phenotype Ontology (HPO) tabanlı fenotip anotasyonları arasındaki uyumun sistemler bazında değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca OMIM'in farklı organ sistemlerindeki klinik duyarlılığının ortaya konulması ve genotip–fenotip ilişkisinin çok boyutlu olarak incelenmesi hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif tanımlayıcı çalışma, Ekim 2023 – Ekim 2025 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı'nda izlenen, nörogelişimsel anomali veya gelişim geriliği tanısı olan ve ileri nesil dizileme (NGS) yöntemleri ile patojenik ya da olası patojenik varyasyon saptanan toplam 40 çocuk hastayı kapsamaktadır. Klinik veriler elektronik hasta kayıtlarından retrospektif olarak elde edilmiştir. Fenotipik değerlendirme; büyüme, kraniofasiyal yapı, duyu organları, pilosite, nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme, nöropsikiyatrik bulgular, visseral sistemler, kas–iskelet sistemi, immünolojik sistem ile laboratuvar–biyokimyasal, metabolik ve endokrinolojik bulgular olmak üzere sistemler bazında gerçekleştirilmiştir. Her hasta için klinik fenotip yükü, ilgili genler için OMIM veritabanında tanımlanan fenotiplerle karşılaştırılmıştır. İstatistiksel analizler IBM SPSS Statistics v27 kullanılarak yapılmış; eşleştirilmiş t-testi, bağımsız örneklem analizleri ve Pearson korelasyon analizi uygulanmış, p < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen toplam 40 hastanın %67,5'i (n=27) erkek, %32,5'i (n=13) kız cinsiyettedir. Hastaların başvuru yaşları incelendiğinde geniş bir dağılım olduğu görülmüş olup, başvuru yaşı 0 ile 156 ay arasında değişmektedir. Başvuru yaşının ortalaması 38,41 ± 38,19 ay, medyanı ise 24 ay olarak hesaplanmıştır. Nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme ve nöropsikiyatrik bulgular açısından, OMIM veritabanında tanımlanan fenotipler ile klinik bulgular arasında yüksek düzeyde uyum saptanmıştır. Buna karşılık büyüme, kraniofasiyal yapı, duyu organları, pilosite, visseral, kas–iskelet, immünolojik ve laboratuvar biyokimyasal, metabolik ve endokrinolojik sistemlere ait OMIM fenotip yükünün, klinik olarak saptanan bulgulardan anlamlı derecede daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Yaş ve cinsiyetin OMIM–klinik fenotip uyumu üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı görülmüştür. Sonuç: Bu çalışma, monogenik nörogelişimsel hastalıklarda OMIM/HPO tabanlı fenotip anotasyonları ile klinik olarak saptanan bulgular arasındaki uyumun sistemler arasında belirgin farklılıklar gösterdiğini ortaya koymuştur. Nörogelişimsel durum, nöbet varlığı, nörogörüntüleme ve nöropsikiyatrik bulgular, OMIM ile en yüksek klinik uyumun gözlendiği çekirdek fenotip alanları olarak öne çıkmıştır. Buna karşılık büyüme, kraniofasiyal, visseral, kas–iskelet, immünolojik ve metabolik/endokrinolojik sistemlerde OMIM'de tanımlanan fenotip yükünün klinik karşılığı daha sınırlı bulunmuştur. Yaş ve cinsiyetin fenotip uyumu üzerinde belirgin bir etkisinin olmaması, fenotipik ifadenin büyük ölçüde altta yatan genetik mekanizmalarla belirlendiğini düşündürmektedir. OMIM/HPO tabanlı fenotip anotasyonlarının sistematik klinik fenotipleme ile birlikte değerlendirilmesi, genotip–fenotip ilişkilerinin daha doğru yorumlanmasına ve genetik tanı süreçlerinin güçlendirilmesine katkı sağlayabilir.