Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: RAVZA NUR YILDIRIM
Danışman: AHMET OKAY ÇAĞLAYAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:MUTYH geni, resesif kalıtımlı familyal adenomatöz polipozis (FAP) ve kolorektal kanser (KRK) ile karakterize edilen nadir bir kalıtsal kanser sendromu sebebidir. MUTYH geninde her ne kadar farklı mutasyon çeşitleri bildirilmiş olsa da bildirimlerin çoğunluğu yanlış anlamlı değişimlerden oluşmaktadır. Atipik FAP hastalarının %7-10'unda ve atenüe FAP hastalarının %40'ında MUTYH geninde biallelik patojenik ya da muhtemel patojenik varyantlar saptanmaktadır. Ancak monoallelik formların net etkisi konusunda ve intestinal sistem dışındaki malignitelerle ilişkisine dair belirsizlik devam etmektedir. Bu tez çalışmasında patojenik ve muhtemel patojenik MUTYH varyant taşıyan malignite tanılı 29 hasta ve 8 aile üyesi ile klinik önemi bilinmeyen varyant taşıyan malignite tanılı 22 hasta retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun oluşturduğu total allel havuzunda yeni nesil dizileme (YND) ile 7 patojenik ve 3 muhtemel patojenik değişim bulunmuştur. Bu değişimlerin %68,89'u yanlış anlamlı, %22,22'si çerçeve içi insersiyon veya delesyon, %6,67'si çerçeve kayması oluşturan ve %2,22'si de kırpılma bölgesi değişimi şeklindedir. En sık varyantlar sırasıyla ENST00000450313.1:c.884C>T, ENST00000450313.1:c.1437_1439del ve ENST00000450313.1:c.734G>A olarak tespit edilmiştir. Delesyon/duplikasyon analizi yapılan toplam 15 olguda kopya sayısı değişimi saptanmamıştır. Klinik açıdan alt gruplara ayrılarak değerlendirildiğinde olgularda %41 meme kanseri, %28 KRK, %17 endometrium veya over kanseri ve 3 hastada multiple kanser öyküsü şeklinde bir dağılım gözlenmiştir. Aile taraması sayesinde MUTYH geninde değişim saptanması üzerine kolonoskopiye yönlendirilen 8 olgunun 3 tanesinde sayısı 1-30 arasında değişen adenomatöz polip varlığı saptanmıştır. Ayrıca daha önce bildirilmemiş ENST00000450313.1:c.1358_1359del varyantı, kliniğiyle birlikte bu tez çalışmasında aydınlatılmıştır. Bu çalışma modellenen MUTYH protein yapısında yanlış anlamlı varyantların termodinamik etki değişiminin araştırıldığı ilk ve tek çalışmadır. Oluşturulan protein modelinde klinik önemi bilinmeyen dört adet yanlış anlamlı varyant, kullanılan tüm tahmin araçlarında dengesiz etki yönünde termodinamik değişim sonucu vermiştir. Bu değerlendirme sonucuna göre; ENST00000450313.1:c.797C>G varyantı muhtemel patojenik olarak yorumlanmış ve yapılacak fonksiyonel çalışmalar için öncelikli varyant olarak belirlenmiştir. Ayrıca ENST00000450313.1:c.715G>A varyantı da patojenitesinin tekrar değerlendirilmesi için aday varyant olarak tartışılmıştır. Yorumlanması esnasında meydan okuyucu olabilen klinik önemi bilinmeyen varyantların patojenite sınıflandırmasında gün geçtikçe farklı in silico yöntemler ve biyoinformatik yaklaşımlar kullanılmaktadır. Bu minvalde klinik önemi bilinmeyen yanlış anlamlı varyantların yorumlanması yolunda ek bir yöntem uygulanarak yapısal biyolojik araçların kullanımına bu çalışma ile dikkat çekilmiştir.