Glioblastomada Triptofan Yolağının İnflamatuar Tümör Mikroçevresi ve Agresifliğe Etkisi

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Onkoloji Ana Bilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Dahil Can BUDAK

Danışman: Gizem Çalıbaşı Koçal

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminde en çok görülen ve oldukça agresif karakterli beyin tümörüdür. Yüksek proliferasyon kapasitesi, invaziv büyüme paterni ve mevcut tedavilere karşı direnç geliştirmesi nedeniyle prognozu kötüdür ve sağkalım süresi sınırlıdır. Triptofan metabolizmasının özellikle kinürenin yolu üzerinden ilerleyen kolunun GBM'nin progresyonunda, ve tümör immün mikroçevresinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Triptofanın büyük kısmı (%90'dan fazlası) kinürenin yoluyla metabolize edilir ve bu süreçte, tümör mikroçevresini etkileyen kinürenin türevleri oluşur. Bu metabolik yolda görev yapan TDO (Triptofan 2,3-dioksijenaz) enzimi, sürecin hızını belirleyen temel enzimlerden biridir. Kinürenin yolu pek çok solid tümörde tedavi hedefi olarak araştırılmış olsa da, GBM'ye özel olarak TDO inhibitörlerinin etkileri yeterince incelenmemiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, triptofan metabolizmasında yer alan TDO'yu hedef alan deneysel bileşik LM10'un, GBM hücre hattı U87-MG üzerinde, TMZ ile kombinasyon şeklinde kullanılması sonucundaki biyolojik etkileri değerlendirilmiştir. Bu doğrultuda, TDO inhibitörü LM10'un temozolomid ile kombine olarak uygulanmasının: GBM hücre canlılığı üzerindeki etkisi resazurin testi ile, hücre göçü yara iyileşmesi testi ile, ve immün mikroçevre ile ilişkili moleküler belirteçler olan IL6, IL-8, IFN-β ve PD-L1 düzeyleri de gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edilmiştir. v Hücre canlılığı analizlerinde, TMZ + LM10 kombinasyonu uygulaması, tek başına TMZ uygulamasına kıyasla hücre canlılığını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. Hücre göçüne analizlerinde, 48. saat kombinasyon uygulaması, TMZ uygulamasına göre hücre göçünü istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaltmıştır. Gen ekspresyon analizlerine göre, kombinasyon uygulaması, IL-8'in ekspresyonunu hem TMZ hem de LM10 tekli uygulamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. IL-6 düzeylerinde ise, kombinasyon uygulaması LM10 uygulamasına göre anlamlı azalma sağlamış, ancak TMZ uygulamasına kıyasla anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuç olarak, GBM hücrelerinde TMZ ve LM10 kombinasyon uygulanmasının tek başına TMZ uygulamasına göre sitotoksisiteyi artırdığı, hücre göçünü azalttığı ve immün mikroçevre ile ilişkili sitokinlerden IL-8 ve IL6'ya yönelik azaltıcı etki gösterdiği görülmüştür. Anahtar Sözcükler: Glioblastoma, temozolomid, triptofan 2,3-dioksijenaz, LM10, triptofan metabolizması, inflamatuvar mikroçevre