Hepatosellülar karsinoma'da regorafenib etkilerinin incelenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUSTAFA KARABİÇİCİ
Danışman: ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Karaciğer kanseri dünya çapında en sık görülen beşinci kanser olup kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Uzun bir süre boyunca, Hepatosellüler Karsinoma (HCC)'nın tedavisinde FDA onaylı tek ilaç olarak bilinen Sorafenib'in, hasta ömrünü plaseboya karşı sadece 3 ay uzatılabildiği yine hastaların büyük bir çoğunluğunda zamana bağlı ya da başlangıçtan itibaren sırasıyla ilaca direnç geliştirdikleri ya da başlangıçtan itibaren dirençli oldukları bildirilmiştir. Floro-sorafenib olarak da bilinen ve yapısal olarak Sorafenib'den yalnızca bir flor eki farkı olan Regorafenib ise, 2017 Nisan ayında, yalnızca Sorafenib'e direnç gösteren hastalarda kullanılmak üzere FDA onayı almıştır. Ancak bu yeni ilacın etki mekanizmaları ve ilintili sinyal yolakları henüz tam olarak bilinmemektedir. Bu tez kapsamında, ilk olarak, MTT ve Xcelligence analizleri kullanılarak, 9 farklı HCC hücre hattında Regorafenib'in hücre proliferasyonu üzerine etkileri araştırıldı. Buna göre, mezenkimal fenotip gösteren SNU398, SKHep1, SNU182, MV, SNU387 ve SNU449 HCC hücre hatlarında Regorafenib IC50 değerlerinin 10 uM ve üzerinde olmasına rağmen, epitelyal fenotip gösteren HepG2, Hep3B ve HuH-7 HCC hücre hatlarında IC50 değerinin 5 uM'ın altında olduğu bulunmuştur. Destekleyici şekilde, mezenkimal karakter kazandığı hali hazırda grubumuza ait önceki çalışmalarda (Fırtına Karagonlar, 2016) gösterilmiş olan sorafenib dirençli HuH-7 SorR hücrelerinin, atasal HuH-7'a göre, Regorafenib IC50 değerinin 10 uM üzerine çıktığı belirlenmiştir. Daha sonra, ikincil olarak, HuH-7 atasal ve Sorafenib dirençli hücrelerde Regorafenib'in kanser kök hücre altgrupları üzerine etkisi incelendiğinde atasal HuH-7 hücrelerine 48 saatlik Regorafenib uygulamasının EpCAM+ hücre popülasyonunu anlamlı oranda arttırdığı, buna karşın, CD44+ ve CD133+ hücre popülasyonlarında anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı gösterilmiştir. Son olarak, HuH-7 hücrelerinde, Regorafenib'e bağlı EpCAM+ hücre popülasyonundaki artışda, Wnt/b-katenin sinyal yolağının etkisi incelenmiştir. Buna göre, Regorafenib'in tek başına bazal Tcf/Lef aktivitesini etkilemediği, buna karşın Wnt3a/R-spondin ile indüklendiğinde yalnızca yüksek doz Regorafenib uygulamasında Tcf/Lef aktivitesini artırdığı bulunmuştur. Yine Wnt3a/R-spondin indüksiyonunun atasal HuH-7 hücrelerinde, Regorafenib bağımlı apoptoza karşı hücreleri koruduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak, epitelyal fenotipe sahip, EpCAM+ KKH içeren HCC hücre hatlarının Regorafenib'e daha duyarlı oldukları ve bu hücrelerde Wnt/b-katenin sinyal yolağının ilaç bağımlı apoptoza direnci, bunun yanısıra EpCAM+ KKH'lerin popülasyonda baskın hale geçmelerini sağladığı gösterilmiştir.