Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Bütünleşik Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Gamze SANLAV
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Hatice Nur Olgun
Eş Danışman: Zekiye Sultan Altun
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:
Nöroblastom, sempatik sinir sisteminin nöral krest progenitör hücrelerinden
kaynaklanan ve küçük çocukları etkileyen gelişimsel bir neoplazmıdır. Yüksek risk
hastalarda sağkalım oranları yoğun multimodal kemoterapiye rağmen oldukça
düşüktür. Bu nedenle mevcut kemoterapötik yaklaşımlara yardımcı ya da alternatif
ajanların geliştirilmesi önem arz etmektedir. Polieter iyonoforlar, doğal olarak oluşan
bileşiklerin çok büyük ve önemli bir grubudur. Son yıllarda bu tür bileşiklere olan
ilginin arttığı gözlenmektedir. Polieter iyonoforlarım ökaryotik hücredeki birincil
rolünün, makrofajlarda iyonların transmembran değişimi nedeniyle proton
gradyanının kaybı olduğunu, bunun da lizozomlarda pH'ın artmasına ve lizozomal
bozunmanın engellenmesine neden olduğun gösterilmiştir. Otofajinin tümör
başlangıcı ve gelişiminde önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır. Tümör hücreleri
koruyucu otofajiyi indüklediğinde, otofajinin inhibisyonu apoptozu aktive ederek
tümör hücrelerini tedaviye duyarlı hale getirmenin bir yolunu sağlayabilir.
Bu çalışma, K41-A'nın nöroblastom hücre hatlarında ve in vivo nöroblastom
ksenograft modelinde potansiyel anti-kanserojenik etkilerini değerlendirmeyi
amaçlamaktadır. K41-A'nın otofaji ve apoptoz üzerindeki etkisi otofaji (LC3-II,
p62/SQSTM1 ve Beclin-1) ve apoptoz (PARP-1, kaspaz-3, kaspaz-8 ve kaspaz-9) ile
ilişkili protein ve mRNA seviyeleri ile değerlendirilmiştir.
Yapılan tez çalışmasında SH-SY5Y ve KELLY nöroblastom hücre hatlarında
K41-A’nın tek başına ve sisplatin ile birlikte anti-kanser etkinliği incelenmiştir. Her
iki hücre hattında da K41-A tek başına ve sisplatin ile birlikte anti-proliferatif etki
göstermiş olup sisplatinle birlikte uygulandığında her iki ajanın tek başlarına
uygulandığı gruplara kıyasla anlamlı derecede hücre canlılığını azaltmayı başarmıştır.
K41-A’nın anti-proliferatif etkisinden sorumlu mekanizmasını aydınlatmak amacıyla
hücre ölüm yolakları araştırılmıştır. K41-A’nın nöroblastom hücre hatlarında otofaji
inhibisyonu ile birlikte aynı zamanda apoptoz indüksiyonuna neden olduğu
gözlenmiştir. Sisplatin ve K41-A birlikte uygulandığında ise hücrelerde daha yüksek
oranda apoptoz gerçekleştiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, K41-A sisplatin
uygulamasına bağlı olarak artan otofajiyi nöroblastom hücrelerinde inhibe etmektedir.
Böylece sisplatinin indüklediği koruyucu otofajiyi ortadan kaldırarak hücrelerin
apoptoza yönelmesine yardımcı olur. Bu tez çalışması kapsamında gerçekleştirilen in
vivo nöroblastom ksenograft modeli sayesinde ise K41-A’nın nöroblastom tümör
büyümesini anlamlı derecede yavaşlattığı ve bu anti-karsinojenik etkinin sisplatin ile
kombinasyon halinde bu etkinin daha da belirgin olduğu gösterilmiştir. In vitro
sonuçlar ile uyumlu olarak in vivo sonuçlar da K41-A’nın apoptoz indüksiyonu
yaparken hücresel otofajiyi inhibe ettiği görülmüştür.