Sıçan ince bağırsak radyoterapi modelinde metalloproteinaz'ların erken inflamasyon süreçlerine etkileri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Sağlık Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FERDA ULVİYE HOŞGÖRLER
Danışman: SEVİL GÖNENÇ ARDA
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:MMP'ler tümör hücrelerinin invazyonu ve metastazında önemli işleve sahip olan ve inflamasyondaki etkinlikleri gösterilmiş olan endoproteinazlardır. MMP'lerin radyasyon hasarında nasıl bir rol üstlendikleri henüz aydınlatılmamıştır. Endojen bir MMP inhibitörü olan RECK proteini kanserli hastalarda düşük eksprese edilmekte bu sayede MMP aktivitesiyle birlikte tümör invazyonu ve metastazı da artmaktadır. RECK proteininin Histon Deasetilaz İnhibitörü olan Valproik asit(VA) ile indüklenebileceği önerilmiştir. VA ile MMP inhibisyonu oluşturulabilir. Doksisiklin(DX) MMP'lerin nonspesifik, güçlü inhibitörlerinden birisidir. Hipotezimiz radyoterapiden önce VA ile yapılan RECK indüksiyonuyla ve DX verilerek MMP'ların inhibe edilebileceği, MMP etkisindeki inflamasyonun düşürüleceği, tümörlü ve tümörsüz dokular için çift yönlü fayda sağlanabileceğidir. Bu çalışmanın amacı, deneysel sıçan radyoterapi modelinde, iyonizan radyasyonun ince barsak üzerindeki erken hasar süreçlerinde Doksisiklin ve Valproik asit'in MMP'ler ve inflamasyon üzerine etkilerini araştırmaktır. Çalışmada 26 adet wistar erkek sıçan kullanıldı. Kontrol grubu hariç tüm deneklere 10 Gy-γ radyasyon uygulandı. İlaç uygulanan gruplarda Valproik asit(300 mg/kg,SC) ve DX(100 mg/kg,IM) RT'den bir saat önce yapıldı. Radyasyon uygulamasından 8 saat sonra denekler sakrifiye edildi ve ince barsak örnekleri ölçümler için(ELİSA,PCR,TUNEL) alındı. İnflamatuvar sitokinlerden TNFα ve IL1β'nın radyasyona bağlı mRNA ekspresyonlarının arttığı,MMP2 nin mRNA düzeyinde, MMP9'un protein düzeylerinde arttığı görüldü. VA ile TNFα ve IL1β'nın protein düzeylerinin düştüğü görüldü.VA'in RECK ekspresyonunu arttırmakla birlikte MMP düzeyleri ve aktivitesine inhibisyonu gözlenmedi beklenenin aksine düşen MMP2 ve MMP7 aktivitelerini yerine koyduğu gözlendi. DX'in radyasyon hasarının erken fazında MMP aktivitesine ve inflamasyona etkisi görülmedi. Apopitozisin radyasyonlu gruba göre VA ve DX gruplarında azaldığı görüldü. Bulgularımızla VA'in radyasyonun akut fazında inflamatuvar sitokin düzeylerini düşürdüğünü ve MMP aktivitesini düzelttiğini ortaya koyduk. RECK ekspresyonu artışı ile birlikte MMP inhibisyonu gözleyemememiz VA'in başka etki mekanizmalarına işaret etmektedir. Radyasyonun akut fazında MMP aktivitesinin bozulması sonradan MMP artışını tetikliyor olabilir. Bu çalışma VA'in MMP aktivitesini koruduğuna yönelik ilk çalışmadır.