TEK MERKEZ DENEYİMİYLE AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ İLE İLİŞKİLİ GENLERİN "YENİ KUŞAK DNA DİZİ ANALİZİ (NEXT GENERATION SEQUENCING – NGS)" YÖNTEMİ İLE İNCELENMESİ
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DEMET ÖZKAY
Danışman: Ayfer Ülgenalp
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Ailesel Hiperkolesterolemi (AH), kolesterol yüksekliği ile seyreden ve erken yaş aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların (ASKVH) önlenebilir nedeni olan genetik bir dislipidemidir. Hastalığın heterozigot formunun tahmini prevalansı 1:220 gibi oldukça sıktır. Tedavi edilmeyen erkek hastaların %50'sinin 50 yaşına kadar, kadınların ise %30'nun 60 yaşına kadar fatal ya da nonfatal koroner arter hastalığı (KAH) riski ile karşı karşıya kaldığı bilinmektedir. AH hastalığına neden olan patojenik (P) varyantlar, klinik olarak AH teşhisi konmuş yetişkin probandların yaklaşık %60-%80'inde, pediatrik probandların ∼%60-%95'inde saptanabilmektedir. Çalışmanın amacı tek merkez deneyimiyle Türkiye'de klinik AH tanısı ile takip edilen olguların genetik spektrumunu değerlendirmektir. Çalışmaya klinik AH tanısıyla yönlendirilen, genetik tetkikleri tamamlanmış 0-70 yaş arası çocuk ve erişkinlerden oluşan 56 olgu dahil edilmiştir. Hastaların 18 gen içeren "Hiperlipidemi Yeni Nesil Dizileme" (YND) panel sonuçları Low Density Lipoprotein Receptor geni (LDLR), Apolipoprotein B geni (APOB), Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 (PCSK9) ve Low Density Lipoprotein Receptor Adapter Protein 1 (LDLRAP1) genleri açısından, klinik verileri ise hasta dosyaları ve probel kayıtlarından retrospektif olarak incelenmiştir. Çalışma grubundaki 56 olgunun %66'sınde (37 olgu) Hiperlipidemi YND panelinde yer alan LDLR, APOB ve LDLRAP1 genlerinde muhtemel patojenik/ patojenik (LP/P) varyant saptanmıştır. Mutasyonların %89,2'si (33 olgu) LDLR geninde, %10,8'i diğer genlerde (LDLRAP1 ve APOB) görülmüştür. Erişkin yaş grubu hastaların %67'sinde (10 olgu), pediyatrik yaş grubu olguların %75'inde (27 olgu) LP/P varyant bulunmaktadır.En sık değişim LDLR geni 11.ekzonda yer almaktadır. LDLR geninde 2, 3, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17. ekzonlarda yer almak üzere 16 farklı LP/P varyant tespit edilmiştir. Bulunan 2 intronik patojenik varyanttan biri LDLR geni 8.intronda, diğeri LDLRAP1 geni 4.intronda yer almaktadır. Literatürde Türkiye için kurucu etki altındaki bir mutasyon olarak değerlendirilen LDLR geni patojenik Trp577Arg değişimi çalışmamızda 3'ü indeks olmak üzere 6 olguda heterozigot olarak bulunmaktadır (LDLR geni LP/P değişimlerinin %18'i). LDLR gen mutasyon analizleri sonucunda geliştirilen AH ilişkili genetik varyantların mutasyon kataloglarının kullanımıyla indeks vakalar üzerinden aile bireyleri için uygulanacak kademeli tarama programları sayesinde kısa sürede ASKVH için risk altındaki olguların tanı ve tedaviye ulaşması sağlanabilir, böylelikle morbidite ve mortalite en aza indirilebilir. Popülasyonlarda görülen sık mutasyonların belirlenmesi ve fenotiplerle ilişkilendirilmesi ile daha hızlı aksiyon alınabilir. Bu nedenlerle çalışmamızın ülkemizdeki varyant çeşitliğinin tespitine katkı sunması beklenmektedir. Anahtar kelimeler: AH, YND, kademeli tarama, genotip spektrumu