HER2'ye karşı insanlaştırılmış yeni bioaktif monoklonal antikor geliştirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, Genomik ve Moleküler Biyoteknoloji Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: AYBİKE ERDOĞAN ATAY
Eş Danışman: MEHMET ÖZTÜRK, EZGİ KARACA EREK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2) bir tirozin kinaz reseptörüdür ve aktive olması sonucu çoğalma, hayatta kalıma, hücre farklılaşmasına ve anjiyogenez gibi birçok sinyal yolunu tetikler. HER2'nin aşırı ifadesi meme kanseri, akciğer, mide, kolon kanseri gibi pek çok kanser türünde görülmektedir. Membran lokalizasyonu ve HER2'nin farklı kanserlerin oluşmasındaki moleküler rolü onu biyofarmasötik tedaviler için gözde hedeflerden biri yapmaktadır. Trastuzumab ve pertuzumab, HER2 aşırı eksprese eden kanserleri tedavi etmek için sıklıkla kullanılan iki insanlaştırılmış monoklonal antikordur. Bu yaygın olarak kullanılan monoklonal antikorlar HER2 üzerindeki farklı epitopları tanır. Bu iki monoklonal antikorun kombinasyonu HER2 sinyalini sadece trastuzumab veya pertuzumabdan daha etkili bir şekilde bloke eder. Bu çalışmada HER2 pozitif kanserlerde alternatif veya ikili tedavilerde kullanılmak üzere antikor geliştirmeyi hedefledik. chBH2 olarak adlandırdığımız, HER2'ye karşı fare-insan monoklonal antikoru geliştirdik. chBH2 antikoru ifade edildi ve biyokimyasal karakterizasyonu hem trastuzumab hem de pertuzumab ile karşılaştırmalı yapıldı. chBH2, trastuzumab ve pertuzumabın tanıdığından farklı bir epitopu tanımaktadır. Fare-insan antikoru chBH2, hem rekombinant hem de doğal HER2'ye fare formu olan BH2 kadar etkili bir şekilde bağlanır. Saflaştırılmış chBH2, rekombinant HER2 ve HER2 aşırı eksprese eden hücrelere trastuzumab ve pertuzumaba benzer bir afinite ile bağlanır. chBH2, HER2 aşırı eksprese eden hücre hattı NCI-N87'de önemli büyüme karşıtı etki göstermiştir. chBH2 trastuzumab ile kombine edildiğinde, trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonunun büyüme karşıtı etkisinden daha üstün olan in vitro sinerjik etki göstermiştir. chBH2, HER2 aşırı eksprese eden tümörlere karşı trastuzumab ile kombinasyon halinde kullanılma potansiyeline sahiptir, çünkü chBH2 HER2'yi trastuzumabın bağlandığından farklı bir bölgeden tanımaktadır.