Kalıtsal retinal distrofilerde genetik etiyolojinin tüm ekzom dizileme yöntemi ile retrospektif araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ZÜLAL KELEŞ
Danışman: Ayfer Ülgenalp
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kalıtsal retinal distrofiler (KRD) genetik ve klinik açıdan geniş dağılıma sahip bir hastalık grubudur. Bu zamana kadar 250'den fazla KRD ilişkili gen tanımlanmıştır ve yeni nesil dizileme teknolojilerinin geliştirilmesiyle aday gen ve değişimlerin keşfi hız kazanmıştır. Moleküler tanı klinik açıdan benzer özellik gösterebilen alt grupların kesinleştirilmesi, takip ve olgu yönetimi, genetik danışma, preimplantasyon genetik tanı gibi konularda avantajlar sağlamaktadır. Bunun yanı sıra son yıllarda bu hastalık için gen terapi çalışmalarına ağırlık verilmesi erken dönemde genetik tanının önemini giderek artırmaktadır. Gelişen teknolojilere rağmen KRD'de genetik tanı oranı %50-65 olarak bildirilmektedir. Bu tez çalışmasında klinik olarak KRD tanısıyla izlenen birbirinden bağımsız 15 olgu tüm ekzom dizileme yöntemiyle incelenmiştir. Tüm ekzom dizilemenin bu hasta grubunda tanıya katkısını göstermek, tespit edilen değişimler için genotip-fenotip korelasyonu kurmak, klinik alt tipler, kalıtım paterni, gen ve varyant dağılımını ortaya çıkarmak amaçlanmıştır. Ayrıca ülkemizde nispeten daha az tanınan bu hastalık için farkındalığı artırmak, bulunan değişimleri önceki çalışmalar eşliğinde tartışmak ve aday gen, varyant, gen-hastalık ilişkisini literatüre kazandırmak hedeflenmiştir. Çalışmada 15 olgunun 11'inde (%73) tüm ekzom dizileme yöntemiyle klinik ve kalıtım paterniyle uyumlu değişim saptanmıştır. Stargardt Hastalığı tanılı bir olguda ABCA4 c.4102C>T muhtemel patojenik, Usher Sendromu tanılı iki olguda sırasıyla USH2A c.12394del ve USH1C c.346del muhtemel patojenik, retinitis pigmentoza tanılı 3 olguda sırasıyla ABCA4 c.1853G>A, PCARE c.3002G>A patojenik ve RPGRIP1 c.2302C>T muhtemel patojenik homozigot değişimleri gözlenmiştir. İki retinoskizis tanılı olguda sırasıyla RS1 c.575C>T, RS1 c.326G>C ve retinitis pigmentoza tanılı bir olguda RP2 c.181_182del muhtemel patojenik hemizigot değişimleri tanımlanmıştır. Bir retinitis pigmentoza ve bir kon distrofi tanılı olguda ise ACMG kriterlerine göre klinik önemi bilinmeyen olarak sınıflandırılan fakat literatürde hastalıkla ilişkili olduğu bildirilen IFT81 c.1969C>T ve KCNV2 c.782C>A homozigot değişimleri sırasıyla saptanmıştır. İskelet bulgularıyla giden fakat izole retinal distrofi kliniğinin de bildirildiği IFT81 geni için geç konuşma öyküsü dışında ek özelliği bulunmayan retinitis pigmentoza tanılı olgu bu çalışmayla tanımlanmıştır. 11 hastada bulunan varyantlardan RP2 c.181_182del daha önce literatürde ve veri tabanlarında bildirilmemiştir. Tanı konulan 11 olguya ek olarak iki olguda sırasıyla patojenik USH2A c.2299del ve muhtemel patojenik CEP78 c.1372G>T heterozigot değişimleri gözlenmiştir. Çalışmada retinitis pigmentoza tanılı olgularda diğer KRD alt gruplarına göre ve en az bir çocukluk çağı başlangıçlı ek sistem etkilenmesi olan grupta izole olgulara göre silier genler anlamlı ölçüde yüksek saptanmıştır. Sonuçlar bu klinik özelliklere sahip olguların tanısında silier genlerin ön planda düşünülmesinin önemini vurgulamaktadır. Tanı konulamayan olgular için aile taramasına, ileri moleküler incelemelere ve bulunan varyantların etkisini öngörebilmek açısından fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.