Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SERAY BOZKURT
Danışman: AHMET OKAY ÇAĞLAYAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kronik karaciğer hastalığı, karaciğer fonksiyonlarının ilerleyici bir şekilde bozulması ile ortaya çıkan önemli bir sağlık sorunudur. Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 40.000'den fazla ölüme yol açan ve nüfusun %1,8'ini etkileyen kronik karaciğer hastalığı, en sık ölüm nedenleri arasında 11. sırada yer almaktadır. Günümüzde önemli sayıda kronik karaciğer hastalığına sahip hastada, yapılan klinik araştırmalar ve hedefli gen panelleri sonucu hastalığın moleküler patogenezi ve etiyolojisi açıklanamamakta ve hastalar idiyopatik karaciğer hastalığı olarak takip edilmektedir. Bu çalışmada, rutin yöntemlerle tanısı konulamayan ve idiyopatik karaciğer hastalığı olarak takip edilen, aynı aileden olmayan 10 hasta tüm ekzom dizileme yöntemi ile değerlendirildi, 2 olgunun klinik ekzom dizileme sonuçları tekrar değerlendirildi. Yapılan çalışma ile idiyopatik karaciğer hastalığı olgularında tek gen hastalıklarının etiyolojide oynadığı rolün aydınlatılması ve aday genlerin tanımlanması amaçlandı. Analiz sonucu tespit edilen varyantlar birinci basamakta protein üzerindeki etkileri ve minör allel frekansları dikkate alınarak filtrelendikten sonra güncel kılavuzlara göre sınıflandırıldı. Tanısal varyant tespit edilemeyen olgulardaki varyantlar, ikinci basamakta STRING, DAVID, VariEd veri tabanları ve in-silico patojenisite skorları kullanılarak aday gen ve yolakların tanımlanabilmesi için değerlendirildi. Tüm ekzom dizileme sonucu her bir olguda saptanan ortalama 34.977 varyant, klinik ekzom dizileme sonucu ortalama 8.927 varyant analiz edildi. Birinci basamak analizi sonucunda, dört olguda muhtemel patojenik ve patojenik genetik varyantlar tespit edildi. Bunlar ABCB4 geninde homozigot c.181_182del, ATP7B geninde heterozigot c.3688A>G ve heterozigot c.2138A>G, SLC10A1 geninde homozigot c.568-1G>A ve FOCAD geninde homozigot c.187C>T değişimleridir. Tanısal varyant tespit edilemeyen sekiz olguya yapılan 'in-silico' fonksiyonel analizlerle toplam 211 aday varyant belirlendi. Ek olarak dört olguda potansiyel klinik önemi olan değişimler saptandı. Bunlar MYH9 geninde heterozigot c.2519_2536del, GALK1 geninde homozigot c.552C>G, SLC25A20 geninde heterozigot c.417+1G>A, MVK geninde heterozigot c.1129G>A değişimleridir. Tanısal varyant tespit edilemeyen olgularda yapılan varyant yükü analizlerinde ortak hücresel yolak gözlemlenmedi. Olgular tek başlarına incelendiğinde tat iletimi ve koku iletimi yolaklarında anlamlı artmış varyant yükü saptandı. Yapılan çalışma ile klinik araştırmalar ve hedefli gen panelleri sonucunda tanı konulamayan kalıtsal karaciğer hastalığı vakalarında tüm ekzom dizileme yönteminin faydalı olabileceği gösterilmiştir. Çalışmada dört olguda tanısal varyant tespit edilmiş, dört olguda kliniği açıklayabilecek potansiyel varyant saptanmıştır. Tanısal varyant tespit edilemeyen olgularda yapılan 'in-silico' analizler ile kalıtsal karaciğer hastalığı kliniği ile ilişkili aday genler ve varyantlar belirlenmiştir. Bu varyantların etkilerinin kesinleştirilebilmesi için aile taramasına, ileri moleküler incelemelere ve bulunan varyantların etkisini öngörebilmek açısından fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Kalıtsal karaciğer hastalığı etiyolojisi hakkındaki bilgilerin artması ile bu olgularda tanı, tedavi ve izlem için yeni algoritmalar geliştirilebilecektir.