Investigation of whether PRDM1 inhibits human NK cell expansion through targeting CD25 (IL2RA)
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BURCU AKMAN
Danışman: Can Küçük
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:IL2 sinyal yolağı, insan NK hücrelerinin aktivasyonunda ve efektör fonksiyonlarının kazanılmasında önemli rol oynar. Buna rağmen, IL2 sinyal yolağına bağlı NK hücre aktivasyonun sonlanmasında görev alan mekanizmalar bilinmemektedir. Malign NK hücre hatlarında PRDM1'in IL2 bağlı olarak apoptozu arttırdığı ve hücre büyümesini azalttığı daha önce bildirilmiştir. Bu bulgu IL2 sinyal yolağı ilişkili gen veya genlerin PRDM1 tarafından transkripsiyonel olarak doğrudan baskılanma olasılığına dikkat çekmiştir. ChIP metodu kullanarak, CD25 (IL2RA) geninin birinci ekzonuna PRDM1'in bağlandığını gösterdik. IL2 reseptör kompleksinin bir bileşeni olarak CD25, IL2 ile veya modifiye K562 hücreleri kokültürü ile aktive edilmiş primer insan NK hücrelerinde IL2 sinyal iletiminin sensitivitesini düzenler. 2 adet PRDM1 ifade etmeyen NK hücre hattında, ektopik PRDM1 ifadesi CD25'in mRNA ve protein düzeylerinde ifadesini azaltmıştır. İki NK hücre hattında shRNA aracılı olarak CD25 ifadesinin susturulması (knockdown) düşük IL2 konsantrasyonlarında NK hücre sayılarının progresif olarak azalmasına neden olmuştur. Tam tersi, insan primer NK hücrelerinde ektopik CD25 ifadesi düşük IL2 konsantrasyonlarında CD25 transdükte edilmiş NK hücrelerinin sayılarının artmasına neden olmuştur. Tüm bu sonuçlar, aktive edilmiş primer NK hücrelerinde PRDM1'in CD25'i doğrudan baskılayarak IL2 indüklenmiş NK hücre büyümesinde engellenmesinde çok önemli olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, PRDM1'in NK hücre çoğalmasının azaltılmasında rolünü vurgulayarak, PRDM1 ifadesindeki bozulmaların neoplastik dönüşümde rol alabileceğini göstermektedir.