Transplant Popülasyonunda CMV ile Yüzleşmek: Yeni Terapötik Seçenekler Arasında Kılavuzları Uygulamak-Olgu Sunumu

10. BUHASDER Kongresi, Antalya, Türkiye, 10 - 13 Kasım 2022, ss.146-149, (Tam Metin Bildiri)

Yayın Türü: Bildiri / Tam Metin Bildiri
Basıldığı Şehir: Antalya
Basıldığı Ülke: Türkiye
Sayfa Sayıları: ss.146-149
Dokuz Eylül Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

GİRİŞ Sitomegalovirüs (CMV), solid organ transplantasyonu (SOT) ve hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HCT) sonrası, özellikle seropozitif donörlerin seronegatif alıcılarında (D+/A–) ve seropozitif alıcılarda (A+) en önemli patojenler arasındadır. Bu hastalar CMV enfeksiyonu için “yüksek riskli” olarak tanımlanır. Sadece klasik CMV risk faktörlerinin değil, aynı zamanda doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sisteminin unsurlarının (örneğin, Toll benzeri reseptör ve interlökin gen polimorfizmleri, doğal öldürücü hücre aktivitesi, T hücresi kinetiği ve diğer değişkenler) karmaşık etkileşimi nedeniyle, bir hastanın bireysel CMV enfeksiyonu riski farklı ve çok yönlüdür (1). Antiviral profilaksi olmadan, yüksek riskli SOT alıcılarının çoğunda CMV enfeksiyonu gelişir ve viremi, hastalık ve uç organ hasarına yol açabilir. İmmünomodülatör etkileri greft reddini hızlandırabilir ve hastaları diğer fırsatçı enfeksiyonlara yatkın hale getirebilir. Gansiklovir veya valgansiklovir ile antiviral profilaksi on yıllardır yüksek riskli SOT alıcıları için standart bakım olmasına rağmen, bu ilaçlar artan maliyet, nötropeni ve yüksek postprofilaksi oranları ile ilişkilidir. Öte yandan, hedefe yönelik tarama ve vireminin saptanması üzerine antivirallerin başlatılmasını içeren preemptif tedavi, HCT alıcılarında yıllardır başarıyla kullanılmaktadır ve gansiklovir/valgansiklovir profilaksisinin miyelosupresif toksisitelerinden kaçınmaktadır. Uzun süredir önemli bir klinik problem olarak kabul edilmesine rağmen, günümüzde gansiklovire dirençli veya dirençli CMV tedavisi için güvenli veya etkili antiviraller bulunmamaktadır. Son olarak, ölüm öncesi donördeki CMV biyolojisini ve CMV’nin organ donöründen alıcıya geçişini aydınlatmak için çok az çalışma yapılmıştır (2). Transplant alıcılarında CMV’nin önlenmesi için 2 strateji, sırasıyla SOT ve HCT’den sonra her biri tercih edilen önleme yaklaşımları olarak kabul edilen antiviral profilaksi ve preemptif tedavidir. Her stratejinin kendine özgü avantajları ve dezavantajları vardır. SOT sonrası profilaksinin, hastalar antiviral tedavi alırken sadece CMV enfeksiyonunu ve hastalığını değil, aynı zamanda greft kaybını, mortaliteyi ve fırsatçı enfeksiyonları da azalttığı gösterilmiştir (3). Profilaksi ile yönetilen tüm CMV D+/A– veya A+ SOT alıcıları tipik olarak belirli bir süre boyunca, genellikle 3-6 ay, ancak akciğer transplantasyonundan sonra 12 aya kadar oral valgansiklovir alırlar (1,4,5). Buna karşılık, HCT sonrası profilaksinin genel yararını değerlendirmek zor olmuştur (6). Bu nedenle, HCT alıcıları geleneksel olarak preemptif tedavi ile yönetilmiştir, bu sayede asemptomatik CMV replikasyonunun gelişimi için izlenirler ve hastalığa ilerlemeyi önlemek amacıyla yalnızca vireminin saptanması üzerine antiviraller verilir. Preemptif tedavinin uzun vadeli faydalarının, kontrollü viremiye bağlı olarak CMV’ye özgü bağışıklığın gelişmesinin bir sonucu olarak ortaya çıktığı varsayılmaktadır (1,3). Birçok nakil merkezi, profilaksinin kesilmesinden sonra sabit bir süre boyunca hastaları CMV viremi gelişimi açısından izlemektedir. Bu uygulama CMV enfeksiyonu olan hastaların yalnızca küçük bir kısmını tespit eder, çünkü çoğu ya izleme süresi sona erdikten sonra enfeksiyon geliştirir, viremilerini spontan olarak temizler ya da hızla viral yükün artması nedeniyle antivirallerin başlatılmasından önce CMV hastalığına ilerler (7). Valgansiklovir profilaksisi, SOT sonrası yüksek nötropeni oranları ile ilişkilidir. 304 karaciğer transplant alıcısı üzerinde yapılan bir çalışmada, valgansiklovir profilaksisi alan hastaların %40’ında, profilaksi almayanların ise %16’sında nötropeni gelişmiştir (8). Hematolojik toksisitesi olmayan yeni bir terminaz kompleksi inhibitörü olan Letermovir’in, HCT’den sonra klinik olarak anlamlı CMV enfeksiyonunu azalttığı gösterilmiştir ve yüksek riskli HCT alıcıları arasında CMV profilaksisi için ruhsatlandırılmıştır (9). SOT ortamında letermovir kullanımıyla ilgili sınırlı klinik deneyim mevcuttur ve direnç, valgansiklovir veya foskarnetten daha erken gelişebilir (10). CMV viremi, önleyici tedavinin doğasında vardır ancak dikkatli bir şekilde kontrol edilen bir şekilde meydana gelir ve bu da antivirallerin hızlı bir şekilde başlatılmasına olanak tanır. SOT sonrası profilaksiye kıyasla preemptif tedavinin en büyük yararı, gecikmiş başlangıçlı CMV hastalığı sıklığının daha düşük olmasıdır (11,12). Bu bulgunun biyolojik temeli, kontrollü CMV viremisinin, doğal bir CMV aşısı olarak bağışıklığı stimüle etmesi ve profilaksiye kıyasla daha fazla antikor nötralizasyonu ve CD8+ T hücresi tepkileri sağlamasıdır (13). Daha yakın zamanda, 205 yüksek riskli D+/R- karaciğer nakli alıcısında yapılan randomize bir çalışma, 100 günlük profilaksiye kıyasla önleyici tedavinin, transplantasyondan sonraki 12 ay içinde CMV hastalığının önlenmesinde etkili ve maliyet-etkin olduğunu belgelemiştir (14). OLGU Yedi ay önce, kronik hepatit C’ye bağlı sirozu bulunan ve karaciğer nakli yapılan 62 yaşında erkek hasta, yaklaşık 10 gündür devam eden ishal, ateş, karın ağrısı, halsizlik, şişkinlik şikayetleri ile başvurdu. Bizden önce başvurduğu başka bir merkezde siprofloksasin 2*500 mg po ve metronidazol 3*500 mg po tedavisi başlandığı ve bu tedaviyi 1 haftadır aldığı ancak şikayetlerinin geçmediği öğrenildi. Hastanın CMV açısından geçmişi incelendiğinde donör-seropozitif ve alıcı-seropozitif (CMV D+/A+) olduğu saptandı. Yine nakil sonrası immünosupresyon açısından takrolimus, mikofenolat ve prednizolon tedavisi başlanmış olan hasta CMV profilaksisi için ise 90 gün valgansiklovir tedavisi almış olduğu öğrenildi. Nakilden yaklaşık 2 hafta sonra dışkılama sayısında artış şikayetiyle başvuran hastanın o dönemde mikofenolat dozunun azaltıldığı ve şikayetlerinin gerilediği öğrenildi. Hastanın vital bulguları stabil, fizik muayenesinde soluk ve halsiz görünümdeydi, dil kuruydu, batında hassasiyet yoktu, barsak sesleri hafif artmış olan hastanın diğer fizik muayenesi normaldi. Tam kan sayımında beyaz küre 8,3 x 109/L, hemoglobini 13,1 g/ dL, rutin biyokimyasında aspartat aminotransferaz 71 U/L, alanin aminotransferaz 81 U/L, C reaktif protein 175,6 mg/dl, diğer değerleri normal olarak saptandı. Gaita mikroskobisinde her sahada 8-10 BK ve 10-12 KK görüldü. Gaita kültüründe üreme olmadı. Clostridum difficile toxin A/B negatif olarak saptandı. Diğer yapılan serolojik ve mikrobiyolojik incelemesinde AntiHCV pozitifliği dışında anormal bulgu yoktu. Sıvı tedavisi başlanan hastaya daha sonra yapılan kolonoskopide sigmoid kolonda ülsere olmayan eritemli mukoza görüldü. Histopatolojik analiz için sigmoid kolon mukozasından biyopsiler alındı. Patolojik incelemede; lamina propriadaki inflamatuar hücrelerde artış, minimal nötrofilik inflamasyon ve lamina propriadaki endotelyal ve fibroblast hücrelerin bazılarının içinde viral inklüzyonlar saptandı. CMV için yapılan immünohistokimyasal boyama pozitif olarak sonuçlandı. CMV DNA PCR serumda (12.800 IU/mL) pozitif saptandı. Bu bulgular ile CMV koliti tanısı ile hastaya günde iki doz halinde intravenöz 5 mg/kg gansiklovir başlandı. Bu tedavi 1 hafta devam etti. Şikayetleri dramatik olarak gerileyen hasta daha sonra oral valgansiklovir 2*900 mg tedavisi ile taburcu edildi. Tedavi sonunda 4. haftada yapılan kontrolünde CMV PCR negatif olarak sonuçlandı ve tedavi stoplandı. TARTIŞMA CMV; karaciğer nakli alıcılarını etkileyen en yaygın viral enfeksiyondur. Donör-seropozitif ve alıcı-seronegatif (D+/A-) durumu olan karaciğer nakli alıcıları, artan bir birincil CMV enfeksiyonu için risk altındadır (15). Antiviral profilaksinin yokluğunda, karaciğer nakli alıcılarında CMV enfeksiyonu tipik olarak transplant sonrası ilk 3 ay içinde ortaya çıkar. Bu durum yıkıcı olabilir, çünkü allogreft reddini ve dolayısıyla transplant popülasyonundaki ölüm oranını artırır (16, 17). İnsidans, donör ve alıcının CMV serolojik durumuna bağlı olarak değişir. En yüksek insidans CMV D+/R– popülasyonunda %44-65 olarak rapor edilir ve bildirilen en düşük insidans CMV D–/R– popülasyonunda %1–2›dir (15, 18) . İlaç seçimi ve süresi de dahil olmak üzere CMV profilaksisi protokolleri transplant merkezlerinde değişiklik göstermektedir (19). Hastamız CMV profilaksisini günde bir kez 900 mg dozda kullanarak 3 aylık oral valgansiklovir dozunu tamamlamıştır. Profilaksi bitiminden 4 ay sonra başlayan ishal yakınması nedeni ile yapılan tetkikler neticesinde hem patolojik hem de mikrobiyolojik olarak CMV koliti tanısı kesin olarak konan hastada 4 hafta süre ile verilen tedavi ile kür sağlanmıştır.