Akademik Veri Yönetim Sistemi
34. Ulusal Patoloji Kongresi, Antalya, Türkiye, 12 - 16 Kasım 2025, cilt.9, sa.1, ss.68-71, (Özet Bildiri)
Prostat Adenokarsinomunda Genomik
İnstabilitenin Moleküler Yüzü: TCGA PRAD Kohortunda Anöploidi Skoru ve
Mutasyon Profili İlişkisi
GİRİŞ
Genomik instabilite, prostat kanserinde
agresif tümör fenotipleriyle ilişkilidir. Anöploidi,
bir hücrede
anormal sayıda kromozom bulunması durumudur. Bu durum, genomik
dengesizliğe
neden olur; bu da gen ekspresyonunu ve hücresel stres yanıtlarını etkiler.
Anöploidi,
kanserlerde yaygın olarak görülmektedir ve tümör evriminde önemli rol oynar.
Anöploidi
skoru, genomik instabilitenin nicel bir göstergesi olarak kullanılabilir.
Yüksek
anöploidi
düzeyi, tümör mikroçevresinde azalmış bağışıklık hücresi infiltrasyonu ile
ilişkilidir.
Bu durum,
özellikle T hücresi sinyal iletimi ve antijen sunumu süreçlerinin
baskılanmasıyla
kendini
gösterir. Bu tür tümörler, immünoterapiye zayıf yanıt veren ‘soğuk’ fenotip
özellikleri
sergileyebilir.
Anöploidi, prostat kanserinde ölümcül seyirle anlamlı düzeyde ilişkilidir. Beş
veya daha fazla kromozom kolunda bozukluk saptanan hastalarda, ölüm riski 5,3
kat daha yüksektir.
Anöploidi,
Gleason skorundan bağımsız bir prognostik faktördür. Bu çalışmada yüksek ve
düşük
anöploidi skoruna sahip prostat adenokarsinom örneklerinin mutasyon
profillerini
karşılaştırılması
amaçlanmıştır.
Gereç & Yöntem
In silico analiz için cBioPortal
üzerinden TCGA PRAD veri kaynağında bulunan 494
primer tümör
örneği değerlendirildi. Olguların anöploidi skorlarının median değeri baz
alındı
ve düşük ve
yüksek anöploidi gruplarına ayrıldı. Google Colab ve Python (pandas,
matplotlib,
scipy)
kullanılarak bu tümörlerdeki mutasyon profilleri elde edildi. Sonuçlar Fisher
exact test
ile
karşılaştırıldı. Google Colab ile Kaplan-Meier grafikleri alındı.
Sonuçlar
Anöploidi skoru yüksek grupta en sık
mutasyona uğrayan genler TTN (n=85), TP53 (n=63),
MUC16 (n=49)
olarak saptandı. TP53 mutasyonu yalnızca yüksek anöploidi grubunda gözlemlendi.
Anöploidi skoru düşük grupta ise en sık mutasyona uğrayan genler TTN (n=27), SPOP
(n=20), FOXA1 (n=14) idi. TP53 mutasyonu düşük anöploidi grubunda gözlemlenmedi.
SPOP ve CSMD3 genlerinde de yüksek anöploidi grubunda dikkat çekici bir artış
gözlemlendi. Yüksek ve düşük anöploidi gruplarında mutasyon sıklıkları karşılaştırıldığında
TP53 (p=0.000000502), CSMD3 (p=0.0337) ve SPOP (p=0.0426) için anlamlı
düzeyde fark saptandı. TP53 mutasyon durumu ile genel sağkalım arasında anlamlı
bir ilişki gözlendi. TP53 mutasyonu taşıyan hastalarda yaşam oranı belirgin
şekilde daha düşüktür.
Tartışma
TP53,
DNA onarımı ve kromozomal stabilitenin düzenlenmesinde kilit rol oynar. TP53
kaybı,
genom
bütünlüğünün bozulmasına ve artmış anöploidiye yol açar. Bu durum, tümör
agresifliğini
artıran kısır bir döngü oluşturarak hastalık progresyonunu hızlandırır. TP53,
yüksek ve
düşük anöploidi grupları arasında istatistiksel olarak en anlamlı fark gösteren
gen
olarak öne
çıkmaktadır. Bu durum, TP53 mutasyonuna bağlı genomik kararsızlığın, prostat
kanserinde
daha kötü klinik sonuçlara yol açtığı yönündeki hipotezi desteklemektedir.
SPOP
mutasyonu genomik olarak stabil bir prostat kanseri alt tipiyle ilişkilidir.
Genellikle
ERG füzyonlarıyla karşılıklı dışlayıcı (mutually exclusive) bir yapıda bulunur.
Bazı
çalışmalarda
(örneğin Barbieri ve ark., Nat Genet 2012) daha iyi prognozla
ilişkilendirilmiştir.
SPOP
mutasyonlu prostat kanserlerinin, genetik olarak daha stabil olduğu ve androjen
deprivasyon
tedavisine (ADT) daha duyarlı olduğu bilinmektedir. CSMD3 mutasyonu ise olası
tümör
baskılayıcı (supresör) bir gen olarak kabul edilir. Bazı veri kümelerinde
yüksek tümör
mutasyon yükü
ve immün baskılanma ile korelasyon göstermiştir. Prognostik etkisi henüz
netleşmemiştir.
SPOP ve CSMD3 mutasyonlarının yüksek anöploidi grubunda anlamlı
şekilde daha
sık görülmesi, mutasyon taşıyan gruplarda daha iyi sağkalım sonuçları
saptanmış
olması, bu mutasyona sahip tümörlerin yüksek anöploidi tümörler içerisinde ayrı
bir moleküler
alt tipi temsil ediyor olabileceğini düşündürmektedir.
Her anöploid
tümör aynı değildir. Bazı mutasyonlar, genomik kaosun ortasında
biyolojik
olarak farklı alt gruplar tanımlar. Bu grupları keşfetmek; tümör davranışını
öngörmemize,
tedaviyi kişiselleştirmemize, prostat kanserini sınıflandırma biçimimizi
yeniden
düşünmemize
yardımcı olabilir. TP53 mutasyonları, prostat kanserinde BRCA mutasyonlarına
benzer şekilde genomik instabilitenin belirteci olarak değerlendirilmelidir.
Tanı anında saptanması, prognoz
öngörüsünü
kolaylaştırabilir ve DNA hasarı temelli tedaviler için yol gösterici olabilir.
Yaptığımız
analizde, TP53 mutasyonları yüksek anöploidi ile güçlü bir şekilde
ilişkilendirildi.
Bu bulgu,
TP53-mutant prostat kanserlerinin genomik olarak dengesiz bir alt grup
oluşturabileceğini
düşündürmektedir. Tıpkı BRCA mutasyonlu kanserlerde PARP
inhibitörlerinin
kullanılması gibi, TP53 mutasyonları da benzer terapötik yaklaşımlar için
hedef
olabilir. Bu, kişiselleştirilmiş tedavi olanaklarının kapısını aralamaktadır.
TP53
mutasyonları,
güçlü bir genomik instabilite belirteci olarak düşünülebilir ve risk
sınıflamasında
yer alabilir.
Bu çalışmada gerçekleştirdiğimiz in silico analiz, prostat kanserinde genomik
instabiliteye
dair anlayışın derinleşmesine katkı sağlayabilir. Bu bulgular, daha yüksek
genomik
instabiliteye sahip, belirgin bir moleküler prostat kanseri alt tipine işaret
ediyor
olabilir. Bu
bulguların klinik karşılığının netleşebilmesi için fonksiyonel düzeyde ileri
çalışmalar
gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Peng Y,
Song Y, Wang H. Systematic Elucidation of the Aneuploidy Landscape and
Identification
of Aneuploidy Driver Genes in Prostate Cancer. Front Cell Dev Biol. 2022 Jan
21;9:723466.
doi:10.3389/fcell.2021.723466
2. Lakhani
AA, et al. Aneuploidy in human cancer: new tools and perspectives. Trends
Genet. 2023
Dec;39(12):e1–e2, 889–980.
3. Stopsack,
K. H., et al. (2019). Aneuploidy drives lethal progression in prostate cancer.
Proceedings
of the National Academy of Sciences, 116(23), 11390–11395.
https://doi.org/10.1073/pnas.1902645116
4. Blattner
M, Liu D, Robinson BD, Huang D, Poliakov A, Gao D, Nataraj S, Deonarine LD,
Augello MA,
Sailer V, Ponnala L, Ittmann M, Chinnaiyan AM, Sboner A, Chen Y, Rubin MA,
Barbieri CE.
SPOP mutation
drives prostate tumorigenesis in vivo through coordinate regulation of
PI3K/mTOR and
AR signaling. Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):436–451.
doi:10.1016/j.ccell.2017.02.004
5. Barbieri
CE, et al. Exome sequencing identifies recurrent SPOP, FOXA1 and MED12
mutations in
prostate cancer. Nat Genet. 2012 May 20;44(6):685–689. doi:10.1038/ng.2279
6. Davoli,
T., Uno, H., Wooten, E. C., & Elledge, S. J. (2017). Tumor aneuploidy
correlates
with markers
of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science,
355(6322),
eaaf8399. doi.org/10.1126/science.aaf8399
7.
The Cancer Genome Atlas (TCGA), Pancancer Atlas