BİR MOTOR NÖRON HASTALIĞI NEDENİ KALSİYUM KANALOPATİSİ:OLGU SUNUMU

GİRİŞ VE AMAÇ

          Motor nöron hastalığı (MNH), motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize  sporadik ve herediter olabilen nörolojik bir hastalıktır. MNHnin sporadik amyotrofik lateral skleroz (ALS) için başlangıç yaşı ortalama 58 ila 63, ailesel ALS için ise 40-60 yaşları olan orta yaş bir hastalık olduğu gösterilmiştir. Bu yazıda aile öyküsü olmayan erken başlangıçlı motor nöron hastalığı ile izlediğimiz ve genetik  değerlendirmede kalsiyum kanalopatisi izlenen olguyu sunmaktayız.

OLGU    

          33 yaşında erkek hasta yaklaşık 7-8 yıl önce tüm vücutta seyirmeler sonrası 2 yıl önce eklenen dengesizlik, konuşmada bozulma ve mevcut şikayetlerinin son 6 ayda artış göstermesi üzerine tarafımıza başvurdu. Özgeçmisinde bilinen hastalık öyküsü ve ailede genetik hastalık öyküsü yoktu. Anne baba arasında akrabalık yoktu. Başvurusundaki muayenesinde bilinç açık, koopere, oryante izlenen hastanın kraniyal alan muayenesinde glob hareketleri dört yöne doğal, fasial asimetrisi izlenmedi. Uvula orta hatta ve palatal arklar eşit havalanıyordu. Dil hareketleri normal, ancak dilde fasikülasyonlar izlendi. Konuşması ılımlı spastik dizartrik, konuşma yavaşlamış kelimeler anlaşılırdı. Üst ekstremitede omuz kuşağında atrofisi mevcuttu. Deltoid, biceps ve triceps kas gücü 4/5, distalde elin intrensek kaslarında ve başparmak oppozisyonunda zaaf izlendi. Bilateral tricepslerde fasikülasyonları mevcuttu. Alt ekstremitede kas gücü muayenesi tam, topukta ve parmak ucunda yürüyebilen hastanın aşil klonusu ve alt ekstremitede spastisitesi mevcuttu, romberg negatifdi. Bilateral hoffman bulgusu izlendi, altta belirgin olmak üzere dört yanlı derin tendon refleksleri artmıştı. Sfinkter kusuru yoktu.

         Hastanın yapılan kraniyal MRG ‘si normal sınırlarda, servikal MRG sinde sağ C3-4 de ekstrüde disk hernisi ve C5-6-7 de sinir basısı olmayan bulgingleri izlendi. Yapılan EMG sinde sinir iletim çalışmaları normal, iğne EMG sinde kraniyal, servikal, torakal alanda yaygın denervasyon ve fasikülasyon potansiyelleri ile beraber nörojenik nitelikli motor ünite aksiyon potansiyelleri (MÜAP) saptanmıştı. Klinik bulguları ve EMG bulguları ile beraber hasta amiyotrofik lateral skleroz ile uyumlu değerlendirildi. Ayırıcı tanılara yönelik hastanın değerlendirmesi yapıldı. Laboratuar tetkiklerinde hemogram normal, biyokimyasal parametrelerinde ılımlı CK artışı mevcuttu. B12 ve hormon testleri, vaskülit markerları normal sınırlardaydı. İmmünfiksasyon elektroforezinde yoğun poliklonal artış izlendi. Viral serolojisinde anlamlı patoloji saptanmadı. Paraneoplazi taramasında anlamlı patoloji saptanmadı. Hastanın başlangıç yaşı motor nöron hastalığı için nonspesifik olduğundan tarafımıza refere edilen merkezde genetik açıdan yapılan değerlendirmesinde CACNA1G geninde (EKZON 1-38). HETEROZİGOT c.3197C>T (p.Ser1066Leu) değişiklik saptandı. Kasılma ve seyirme tarifleyen hastaya kademeli artışla semptomatolojisine yönelik lamotrijin  başlandı. 8 aydır takibimizde olan hastanın lamotrijin doz artışıyla beraber kasılmalarında bir miktar azalma oldu ve hasta kendini daha iyi hissettiğini ifade etti. Hastanın klinik bulguları stabil seyretmektedir.

TARTIŞMA ve SONUÇ

        Motor nöron hastalığı (MNH), motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize  sporadik ve herediter olabilen nörolojik bir hastalıktır. Motor nöron hastalığı insidansının 100.000 popülasyonda 2 ila 3e yaklaştığı gösterilirken %10-15 civarı aileseldir. Üst motor nöronları, alt motor nöronları veya her ikisini de etkileyebilir. Motor nöron hastalığının prognozu, başlangıç yaşına ve etkilenen merkezi sinir sisteminin alanına bağlıdır. Motor nöron hastalığının köken yerine ve nörolojik tutulumun ciddiyetine bağlı olarak dört ana fenotipi vardır: Amyotrofik lateral skleroz, progresif bulbar palsi, progresif musküler atrofi ve primer lateral skleroz (1).

       ALS tanısı  diğer etiyolojilerin ekarte edilmesine ve hastalığın ilerlemesinin doğrulanmasına dayanır. Çeşitli tanı kriterleri arasında El Escorial, Airliehouse, Awaji ve ALS tanı indeksi yer alır. Bu kriterler  klinik, elektrofizyolojik veya nöropatolojik alt motor nöron dejenerasyonunun gösterilmesi, üst motor nöronların klinik tutulumunun kanıtı ve hastalığın ilerlemesidir (2).

       ALS, ailesel vakaların yaklaşık %5-10unda Mendel kalıtım modeline sahip karmaşık bir genetik bozukluk olarak kabul edilir,  ancak çoğu hastada, daha sonra sporadik veya izole (sALS) olarak adlandırılan hastalıkla ilgili fark edilebilir bir aile öyküsü yoktur (3).

       Bozulmuş protein homeostazı, anormal RNA metabolizması, mitokondriyal disfonksiyona yol açan genetik mutasyonlara atfedilen, birbiriyle bağlantılı çoklu hücre içi süreçlerin düzensizliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkan motor nöron hasarı , bozulmuş DNA onarımı, oksidatif stres bunların tümü nörotoksisite gelişiminde rol oynar. Bunlar dışında etiyopatogenezde nöronal hipereksitabilite ve aksonal disfonksiyon da rol oynamaktadır (3).

       Nöronal uyarılabilirlikde rolü olan ve pek çok nörolojik hastalıkla ilişkilendirilen kanalopatilerin motor nöron hastalıkların etyopatogenezinde rol alabileceği bildirilmiştir. Bunlardan T-tipi kalsiyum kanalları, nöronal uyarılabilirlik, hormon ve nörotransmitter salınımının yanı sıra çeşitli hücresel ve fizyolojik fonksiyonlara katkıda bulunan düşük voltajla aktive olan kalsiyum kanallarıdır. Epilepsi, otizm spektrum bozuklukları, şizofreni, motor nöron hastalıkları, ataksi ve aldosteronizm dahil olmak üzere çeşitli hastalıklar T-tipi kalsiyum kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlarda izlenmiştir (3).

      T tipi kalsiyum kanalları elektrofizyolojik ve farmakolojik özelliklerinde de çeşitli farklılıklar gösterirler. Bu heterojenlik kısmen insanlarda sırasıyla CACNA1G , CACNA1H ve CACNA1I genleri tarafından kodlanan kanallar olmak üzere üç T tipi kanal izoformunun varlığıyla açıklanır. CACNA1H kanalopatilerinin idiyopatik jeneralize epilepsi, otizm spektrum bozuklukları, amiyotrofik lateral skleroz, kronik ağrı ve primer aldosteronizmde rolü olduğu gösterilmiştir. Son çalışmalar motor nöronlarda T-tipi kanalların ekspresyonunu bildirmiş olsa da, bu nöronlarda T-tipi kanalların fonksiyonel anlamı henüz analiz edilmemiştir. Artan nöronal uyarılabilirlik, sodyum iletkenliğinde bir artış ve aksonal potasyum akımlarında bir azalmanın gözlendiği ALSde ayırt edici bir özellik olarak rapor edilmiştir. Kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının kontrolünde T-tipi kanalların rolü göz önüne alındığında, ALS ile ilişkili mutasyonların neden olduğu T-tipi kanal aktivitesinin azalmasının potasyum akımlarının değişmesine katkıda bulunma olasılığı vardır. Ek olarak, yakın tarihli bir bulgu, nöronal progenitör hücre canlılığının korunmasında T-tipi kanalların rolünü göstermiştir (3). Yakın zamanda iki kalıtsal heterozigot CACNA1H mutasyonu taşıyan şiddetli infantil başlangıçlı amiyotrofisi olan olgu bildirilmiştir (4). Bizim hastamızda CACNA1G geninde heterozigot mutasyon izlendi. Literatürde CACNA1G ile bildirilmiş ALS vakasına rastlamadık. 

         Sonuç olarak özellikle genç başlangıçlı hastalarda motor nöron hastalığının genetik nedenler açısından değerlendirilmesi önem taşımakta ve sporadik ALS vakalarından farklı olarak takipte kalsiyum kanalopatilerinin pek çok hastalık gelişimindeki rolü de göz önünde bulundurulduğunda hastanın takibinde gelişebilecek diğer klinik veya semptomların yönetilmesinde fayda sağlayabilir.

Kaynaklar

1.McNeill, A., Amador, MdM., Bekker, H. et al. Predictive genetic testing for Motor neuron disease: time for a guideline?. Eur J Hum Genet 30, 635–636 (2022).

2.Dharmadasa T, Scaber J, Edmond E, Marsden R, Thompson A, Talbot K, Turner MR. Genetic testing in motor neurone disease. PractNeurol. 2022 Apr;22(2):107-116. 

3. Weiss N, Zamponi GW. Genetic T-type calcium channelopathies J Med Genet 2020;57:1-10.

4. Carter MT, McMillan HJ, Tomin A, Weiss N. Compound heterozygous CACNA1H mutations associated with severe congenital amyotrophy. Channels 2019;13:153–61.