XVII. Uluslararası Katılımlı Metabolik Hastalıklar ve Beslenme Kongresi, Antalya, Türkiye, 28 Nisan - 02 Mayıs 2024, ss.1-3
MTHFR Eksikliği Tanısı ile Takip Edilen Hastaların Klinik, Laboratuvar ve Moleküler Bulgularının Değerlendirilmesi
Özge Kamer Karalar Pekuz1, Pelin Teke Kısa1, Esra Er2, Sedef Sezen3, Sevil Dorum4, Zümrüt Arslan Gülten5, Banu Kadıoğlu Yılmaz6, Özlem Ünal Uzun7, Halil İbrahim Aydın8, Mustafa Kılıç9, Bahar Kulu1 Şahin Erdöl3, Nur Arslan1
1Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir
2 S.B.Ü. Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir
3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Bursa
4 S.B.Ü. Bursa Yüksek İhtisas E.A.H, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Bursa
5 S.B.Ü. Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul
6 Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Konya
7 Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Kocaeli
8 Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
9Ankara Etlik Şehir Hastanesi,Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
Giriş ve amaç: Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) eksikliği [MIM 607093; MTHFR; 1p36.22], otozomal resesif geçişli, nadir görülen kalıtsal metabolik hastalıktır. MTHFR enziminin eksikliği, metiyonin sentezine katılan 5- Metilentetrahidrofolatın eksikliğine yol açar. Yetersiz remetilasyon, kanda homosisteinin ciddi şekilde yükselmesine ve metiyonin konsantrasyonunun azalmasına yol açar. Yüksek homosistein ve düşük metiyonin tromboembolik olaylar ve nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilidir. MTHFR eksikliği farklı yaşlarda bugu verebilir, klinik heterojendir, çeşitli nörolojik bulgular ile prezente olabilir. Nörolojik bulgular temel olarak S-adenosilmetiyonin serebral eksikliği nedeniyle oluşan kusurlu miyelinizasyona bağlanmaktadır. Ağır MTHFR eksikliği olan hastalarda klinik tipik olarak yenidoğan döneminde beslenme sorunları, gelişme geriliği, hipotoni, mikrosefali, ensefalopati ve nöbetlerle ortaya çıkar. Apne sık görülen bir komplikasyondur. Ancak geç başlangıçlı hastalıkta, gelişimsel gecikme, bilişsel bozukluklar ve/veya yürüyüş anormallikleri, periferik nöropati, spastisite, psikiyatrik bozukluklar veya tromboembolik olayları kapsayan daha değişken bir tablo görülebilir. Tedavi edilmediğinde morbiditesi ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Betain tedavisi ile nörolojik bulgularda stabilizasyon sağlandığı gösterilmiştir. Ek olarak, hastalara folinik asit, l-karnitin ve metiyonin tedavileri başlanabilir. Protein kısıtlamasından, folik asit tedavisinden ve nitröz oksit maruziyetinden kaçınılmalıdır. Ülkemizde MTHFR eksikliğinin klinik bulguları ile ilgili kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı nadir görülen bir hastalık olan MTHFR eksikliği hastalarının klinik bulgularını ortaya koymak, laboratuvar bulguları ve moleküler sonuçlarını dökümante etmektir.
Gereç ve yöntem: Klinik ve biyokimyasal olarak MTHFR eksikliği tanısı ile takip edilen 15 hasta retrospektif olarak dosya kayıtları incelendi. Demografik veriler, başvuru ve tanı yaşı, başvuru şikâyeti, nörolojik bulgular, ek klinik bulgular, tanı anındaki laboratuvar bulgular, görüntüleme sonuçları ve moleküler analiz sonuçları, kullanmakta oldukları tedaviler veri formuna kayıt edildi.
Bulgular: Olguların 6’sı kız, 9’u erkek, yaş ortanca 70 ay (min -maks: 2 -300 ay), tanı yaşı ortanca 10 ay (min -maks : 1-168 ay) saptandı. 12 hastada (%80) akrabalık mevcuttu. Olguların semptom başlangıç yaşı ortanca 4 ay (min-maks :0.33-144 ay), ilk başvuru yaşı ortanca 6 ay (min- maks: 0.33- 276 ay) olarak bulundu. Hastaların ilk semptomları beslenememe, hipotoni, nöbet, nöromotor gelişim geriliği olarak saptandı. Bu bulgular 9 hastada yenidoğan döneminde başlamıştı. Mikrosefali olguların 9’unda (%60) saptandı. 10 hastada nöbet öyküsü saptandı. Tüm hastaların tanı anındaki homosistein değerleri >50 mmol/L idi. Metiyonin değerleri ortalaması 8.1± 4.9 mmol/L saptandı. Tüm hastaların idrar organik asit analizinde metil malonik asit atılımı normaldi. Tüm hastalar betain tedavisi almaktaydı. Medyan takip süresi 45 ay (min- maks: 4- 288 ay) bulundu. İki hasta sepsis ve solunum yetmezliği nedeni ile kaybedilmişti. Hastalara ait demografik, klinik ve moleküler bulgular Tablo-1’ de özetlenmiştir.
Tartışma: Yenidoğan tarama programı kapsamında homosistein düzeyi içeren ülkelerde yapılan çalışmalar sonucunda MTHFR eksikliğinde erken tanı ve tedavi ile morbidite ve mortalitede azalma olduğu gösterilmiştir. Güncel literatürler ile karşılaştırıldığında, çalışmamızda tanı yaşı ileri bulundu. Özellikle yenidoğan döneminde bulgu veren ağır MTHFR eksikliği olan hastalarda tedavi geciktiğinde ciddi nörolojik tutulum ile sonuçlanmaktadır. Betain tedavisinin metionin düzeylerini normalleştirdiği ve homosistein düzeylerini azalttığı, semptomatik hastalarda bilişsel gerilemeyi önleyebileceği ve ölüm riskini azalttığı gösterilmiştir. Ülkemizde henüz yenidoğan tarama programında bulunmamaktadır. Sonuç olarak; MTHFR eksikliği esas olarak santral sinir sistemi bulguları ile prezente olan bir kalıtsal metabolik hastalıkltır. Bu nedenle nörolojik bulgular ile başvuran tüm hastalarda homosistein düzeyi bakılmalı ve yüksek homosisten düzeyi saptandığında betain tedavisi ivedilikle başlanmalıdır.
Anahtar kelimeler: Homosistein, betain, MTHFR eksikliği, epilepsi, mikrosefali, hipotoni,
Kaynaklar:
1) Huemer M, Diodato D, Schwahn B, et al. Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):21-48. doi:10.1007/s10545-016-9991-4
2) Huemer M, Mulder-Bleile R, Burda P, et al. Clinical pattern, mutations and in vitro residual activity in 33 patients with severe 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency. J Inherit Metab Dis. 2016;39(1):115-124. doi:10.1007/s10545-015-9860-6
3) Strauss KA, Morton DH, Puffenberger EG, et al. Prevention of brain disease from severe 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Mol Genet Metab. 2007;91(2):165-175. doi:10.1016/j.ymgme.2007.02.012
4) Huemer M, Diodato D, Martinelli D, et al. Phenotype, treatment practice and outcome in the cobalamin-dependent remethylation disorders and MTHFR deficiency: Data from the E-HOD registry. J Inherit Metab Dis. 2019;42(2):333-352. doi:10.1002/jimd.12041
Olgular | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 |
Yaş | 4 yaş 3 ay | 5,5yaş | 4 yaş | 8 yaş | 5 yaş 10 ay | 16 yaş | 16 ay | 21 ay | 3 yaş | 8 yaş | 6 ay | 23 yaş | 11 yaş | 25 yaş | 15 yaş |
Cinsiyet | E | K | K | E | E | E | E | E | E | K | K | E | K | E | K |
Başvuru yaşı | 11 gün | 4 ay | 24 gün | 3 ay | 3 ay | 14 yaş | 4 ay | 10 ay | 27 ay | 56 ay | 1 ay | 12 yaş | 6 ay | 9 ay | 13 yaş |
Tanı yaşı | 4 ay | 5 ay | 1 ay | 4 ay | 5 ay | 14 yaş | 5 ay | 10 ay | 27 ay | 13 ay | 2 ay | 12 yaş | 12 ay | 14 yaş | 13 yaş |
Akrabalık | + | - | - | - | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
İlk bulgu | Beslenme güçlüğü | Baş tutamama | Hipotoni, Beslenme güçlüğü | Nöbet | Hipotoni, Mikrosefali | Yürümede gecikme, Otizm | Mikrosefali | Gelişme geriliği, Nöbet | Gelişme geriliği | Hipotoni, Nöbet | Hiponi, Apne | Yürüme ve konuşma bozukluğu, Halüsinasyon | Hipotoni | Gelişme geriliği | Gelişme geriliği |
Yenidoğan döneminde bulgu | Sarılık, Hipotoni | Sarılık, Mikrosefali | Hipotoni | Mikrosefali, Epilepsi | Sarılık | - | Hipotoni | - | Sarılık | Hipotoni | Hipotoni | - | - | - | - |
Mikrosefali | + | + | + | + | + | - | + | + | - | - | + | - | + | - | - |
Nörolojik Bulgular | Epilepsi, Hidrosefali | Hipotoni, Epilepsi | Hipotoni
| Nöromotor Gelişme Geriliği, Epilepsi | Hipotoni, Gelişme Geriliği, Epilepsi, | Ataksik yürüyüş | Baş tutmama, Hipotoni, Göz takibi olmaması | Hipotoni, Artmış DTR, Gelişme Geriliği | Nöromotor Gelişme Geriliği | Nöromotor Gelişme Geriliği Epilepsi | Hipotoni, Apne | Artmış DTR, Spastisite, Dismetri Öğrenme Güçlüğü, Konuşma Geriliği | Konuşma bozukluğu, Nöromotor Gelişme Geriliği | Nöromotor Gelişme Geriliği, Artmış DTR, Spastisite | Nöromotor Gelişme Geriliği
|
Ataksi | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | - | - | + | + | + |
Göz bulgusu | Preretinal hemoraji | - | Preretinal hemoraji | - | Strabismus | - | Göz takibi yok | Göz takibi yok | - | - | - | Okulomotor apraksi, Strabismus | - | - | - |
Vasküler Olay | - | - | - | Dural Sinus Trombozu | - | DVT (embolektomi) | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Başlangıç Homosistein Düzeyi (mmol/L) | >50 | 216 | >50 | 52 | 98.8 | 352 | 214 | 340 | 146 | 82 | 278 | 148 | 186 | >50 | 119 |
Başlangıç Metiyonin Düzeyi (mmol/L) | 3.6 | 11.6 | 3.9 | 4.2 | 9 | 5.1 | 8.6 | 3.63 | 9 | 5.9 | 2.1 | 15 | 6.2 | 16 | 18 |
Kraniyal MR Bulguları | Yaygın hipomyelinizasyon | Korpus kallosum atrofisi, Beyaz cevherde T2 sinyal artışı | Ventriküllerde genişleme, Mega sisterna magna | Serebral- serebellar atrofi | Sulkuslarda yaşla uyumsuz genişleme, Araknoid kist | - | Korpus kallosum atrofisi, Ventriküllerde genişleme, Araknoid kist
| Bazal ganglionlarda T2/flair minimal sinyal artışı | Normal | Korpus kallosum ince, Serebral atrofi, Periventriküler beyaz cevherde sinyal artışı | Beyaz cevherde T2 sinyal artışı | Bifrontal hafif atrofi | Korpus kallosum hipoplazik, Bilateral frontotemporal beyaz cevherde sinyal artışı | Normal | Serebral, serebellar atrofi |
EEG | Düşük Zemin Ritmi | Keskin dalga deşarjları | - | Keskin dalga deşarjları | Fokal epileptik bozukluk | - | Hipsaritmi | Fokal epileptik bozukluk | Fokal epileptik bozukluk | Normal | - | Zemin ritminde yavaşlama | Keskin yavaş dalga | Normal | Disritmik eeg |
MTHFR Gen
| c.1072C>T (Homozigot) | * | c.126T>A c.1088G>A | c.1015T>G (Homozigot) | * | WES: Normal | c.244C>T (Homozigot) | c.244C>T (Homozigot) c.677C>T (Homozigot) | c.440A>C (homozigot) | c.677C>T (Homozigot) | c.1690T>G (homozigot) | A1298C (Homozigot) | A1298C (Homozigot) | c.1070G>A (Homozigot) | |
Tedaviler | Betain, Metiyonin Hidroksikobalamin Folinik asit | Betain, Hidroksikobalamin Folinik asit | Betain, Metiyonin | Betain | Betain, Hidroksikobalamin
| Betain Hidroksikobalamin
| Betain, Hidroksikobalamin
| Betain, Hidroksikobalamin
| Betain, Hidroksikobalamin
| Betain, B1+B6+B12 (oral) | Betain, Folinik asit, L-karnitin, Hidroksikobalamin B6 | Betain, Folik asit, Kobalamin, B1+B6+B12 (oral) B2 vitamini | Betain, Hidroksikobalamin
| Betain, Hidroksikobalamin
| Betain, Hidroksikobalamin
|
Tablo 1: MTHFR Eksikliği Olan Hastaların Klinik Değerlendirmeleri