Akademik Veri Yönetim Sistemi
İşcan E. (Yürütücü), Özhan H. G., Şentürk Ş., Yıldız G.
TÜBİTAK Projesi, 2023 - 2026
Dr. Evin İşcan, yüksek lisans ve doktora çalışmalarında, Hepatoselüler Karsinomanın (HSK) gelişiminde rol oynayan sinyal iletim yolakları üzerine çalışmalar gerçekleştirdi. Doktora sonrası çalışmalarında ise, p73’ün HSK’nın gelişimindeki rolü, p73 hedef genlerinin HSK tedavisi için potansiyel ilaç hedefi olarak rollerinin incelenmesi ve HSK’da ilaç direnç mekanizmaları konusunda çalışmalar gerçekleştirdi. Dr. İşcan son 1 yıldır, İBG’de, Prof.Dr. Güneş Özhan’ın laboratuarında zebrabalığı ksenograft çalışmalarına dahil olmuştur. Aynı zamanda, EMBO kısa dönem araştırmacı değişim programı kapsamında, İsveç’te, Linköping Üniversitesi ve Bioreperia işbirliğinde yürütülen zebrabalığı ksenograft çalışmalarına dahil olmuştur. HSK’da, sorafenib direnç mekanizmalarını ve TAp73ß transkripsyon faktörünün sorafenib direncindeki rolünü zebrabalığı ksenograftt modelinde incelemeyi hedefleyen bu projenin 3501 Ulusal Genç Araştırmacı Kariyer Geliştirme Programından destek alması, Dr. Evin İşcan’ın kanser araştırmalarında zebrabalığı ksenograft modellerinin kullanımı alanında kariyer geliştirmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
HSK, dünyada en sık gözlenen 5. kanser olup, ölüme yol açma sıklığı bakımından ise 3. sırada yer almaktadır. HSK’da, küçük ve karaciğer ile sınırlı lokalize tümörler için hala cerrahi rezeksiyon ve transplantasyon en etkili tedavi yöntemleridir. Fakat HSK hastalarının çoğunluğuna hastalığın ileri evresinde tanı koyulmaktadır. İleri HSK hastaları için ana tedavi seçeneği olarak bir multikinaz inhibitörü olan sorafenib kullanılmaktadır. Bu hastaların büyük bir çoğunluğunda 6 ay içinde Sorafenib direnci gözlenmektedir. Çalışmalar sorafenib direncinin oluşmasında, sinyal iletim yolaklarının aktivasyonunun, epigenetik mekanizmaların, tümör mikro çevrenin etkin rol aldığını göstermektedir. p73, p53 tümör baskılayıcı gen ailesinin bir üyesi olarak kanser ile ilişkili bir çok çalışmaya konu olmuştur. Ancak, ön çalışmalarımız, ilk kez TAp73ß ifadesinin sorafenib direncine yol açtığını gösteriyor. TAp73ß’nın hangi moleküller veya moleküler mekanizmalar aracılığı ile sorafenib direncinde rol aldığının belirlenmesi, HSK’da sorafenib için yeni tedavi hedeflerinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır.
Yeni kanser tedavilerinin tanımlanmasında klinik öncesi çalışmalar büyük bir öneme sahiptir. Fakat çalışmalarda klasik 2-D hücre kültüründe tek tabaka halinde büyütülen kanser hücrelerinin kullanılması, hem hücrelerin gerçek fizyolojik durumunu yansıtamadığı için hem de çok hücreli modellemelere izin vermediği için, kliniğe aktarılabilen başarılı sonuçlar elde edilememektedir. Bu sebeple, çalışmada bir in vivo model olan, tümör biyolojisini çalışma imkanı sağlayan, zebrabalığı kullanılacaktır.
Bu çalışmada, HSK’da sorafenib direnç mekanizmalarını ve TAp73ß aracılıklı meydana gelen sorafenib direncinin moleküler mekanizmasının zebrabalığı ksenograft modelinde incelemeyi hedeflemekteyiz. Bu hedef doğrultusunda mevcut proje önerisinde (1) TAp73ß ifadesinin HSK hücrelerinin sorafenib yanıtlarına etkisinin zebrabalığı ksenograft modelinde (hücre sağkalımı, hücre metastazı ve anjiyogenez) incelemeyi, (2)TAp73ß bağlantılı sorafenib direnç mekanizmalarını ortaya çıkarmayı (3) sorafenib muamelesinden sonra, zebrabalığı ksenograftlarından HSK hücrelerini izole ederek, sorafenib direncinde rol oynayan genleri belirlemeyi amaçlıyoruz. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, TAp73ß’yı kapsayan, sorafenib direnç mekanizmalarının zebrabalığı ksenograft modelinde incelenmesini detaylı olarak ortaya koymayı hedefleyen ilk çalışma olacaktır. Sorafenib direncinin moleküler mekanizmasının, tümör biyolojisinin etkin bir şekilde incelenebileceği, güçlü bir in vivo model olan zebrabalığı modelinde araştırılacağı bu proje, başarıyla gerçekleştirildiği takdirde, HSK’da yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine ışık tutacağına kuvvetle inanıyoruz.