Akademik Veri Yönetim Sistemi
ÖZER E. (Yürütücü)
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, BAP Doktora, 2020 - 2022
Medulloblastom özellikle çocuklarda olmakla beraber her yaşta görülebilen,
santral sinir sisteminin en sık rastlanılan embriyonal tümörleri arasında yer alır.
Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre Derece IV olarak kabul edilir ve genellikle
prognozu oldukça kötüdür. Medulloblastomlar WNT-aktive, SHH-aktive, Grup 3 ve
Grup 4 olmak üzere dört temel alt gruba ayrılmaktadır. Alt gruplar arasındaki
epigenetik değişikliklerin önemi son yıllarda vurgulanmış olup özellikle anormal
promotor hipermetilasyonlarının hastalığın kliniği ile ilişkisi önem kazanmıştır.
Bu çalışmanın amacı, çocukluk çağı medulloblastom hastalarında moleküler alt
sınıflandırmanın yapılması ve analiz edilen metilasyonel değişikliklerin yapılan
sınıflandırma ile ilişkisinin ortaya koyulmasıdır.
Bu amaçla, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji arşivlerinden
çıkarılan 47 pediatrik medulloblastom olgusuna ait formalin fikse parafine gömülü
doku ve hastalara ait demografik ve klinik veriler kullanıldı. Tüm olgular için
histolojik tanıların konfirmasyonu yapıldı. İmmünohistokimya yöntemi kullanılarak
nükleer beta-katenin lokalizasyonu gösteren tümörler WNT-aktive; sitoplazmik betakatenin lokalizasyonu, GAB1 ve YAP1 ekspresyonu gösteren tümörler ise SHHaktive medulloblastomlar olarak sınıflandırıldı. SHH-aktive medulloblastomlarda,
p53 ekspresyon seviyelerine göre TP53 mutant olmayan ve TP53 mutant alt grupları
tanımlandı. Beta-katenin ekspresyonu görülmeyen tümörler WNT/SHH-aktive
olmayan (Grup 3 ve 4) medulloblastomlar olarak adlandırıldı.
Dokulardan izole edilen DNA’lar kullanılarak bisülfit çevrimi sonrası
CDKN2A, RASSF1A, HIC1, ZIC2, SPINT2, SFRP1, KLF4, PTCH1 ve EZH2
genlerinin metilasyon durumları pirosekanslama yöntemi ile incelendi. DNA
metilasyon analizleri sonucunda KLF4, PTCH1 ve ZIC2 genlerindeki
hipermetilasyonların SHH-aktive medulloblastomlarla ilişkili olduğu bulundu.
SPINT2 geninin hipermetilasyonu ve RASSF1A geninin yüksek dereceli
hipermetilasyonlarının metastaz ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi olduğu
belirlendi. CDKN2A, HIC1 ve SFRP1 genlerindeki metilasyon çalışmaları güvenli
sonuçlar vermediğinden hastalıkla ilişkilendirilemedi. Hiçbir örnekte EZH2 geninin
hipermetilasyonuna rastlanılmadı.
Araştırmamız, medulloblastomlardaki epigenetik değişikliklerin klinik seyrin
öngörülmesinde önemli bir araç olabileceğini ve özellikle KLF4, PTCH1, ZIC2,
SPINT2 ve RASSF1A genlerinin bu hastalıktaki potansiyel onkolojik önemini ortaya
koymuştur.