Akademik Veri Yönetim Sistemi
Gül Z., Yılmaz B., Aykut Bingöl C., Yavuz Y., Sümer E.(Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2025 - 2028
Alzheimer Hastalığı (AH), ilerleyici bilişsel gerileme ve beyinde anormal protein agregatlarının birikmesi ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. AH, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önemli bir küresel halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektediri ayrıca 65 yaş ve üzeri erişkinlerde beşinci önde gelen ölüm nedeni olduğu rapor edilmiştir. Önümüzdeki yıllarda her yıl yaklaşık 10 milyon yeni demans vakasının ortaya çıkacağını ve bu hastaların sayısının her 20 yılda bir ikiye katlanacağını bildirilmiştir. DSÖ’nün 2022 yılında hazırladığı Alzheimer epidemiyoloji raporuna göre, 2050 yılına kadar dünya genelinde demans tanısıyla karşılaşacak kişi sayısının yaklaşık 154 milyon olacağını bildirilmiştir. Türk Nöroloji Derneği ise, Türkiye'de yaklaşık 300.000 Alzheimer hastası olduğunu bildirmiştir. Türkiye'nin mevcut genç nüfusu yaşlandıkça, hastalığın önümüzdeki 30-40 yıl içinde en önemli sağlık sorunlarından biri olacağı tahmin edilmektedir. Endojen opioid sistem vücutta birçok fizyolojik ve psikolojik süreçlerde önemli rol oynayan önemli ve karmaşık bir nörokimyasal sistemdir. Bu sisteminin bir parçası olan prodinorfin nöronları, çeşitli dinorfin opioid peptitlerinin öncü polipeptiti olan prodinorfini sentezleyen ve salgılayan sinir hücreleridir. Bu nöronlar endojen opioid sisteminin bir parçasıdır ve çok sayıda fizyolojik ve psikolojik süreçte önemli roller oynarlar. Endojen opioid sistemin AH üzerindeki etkisi ve demans mekanizmasındaki rolü halen tam olarak anlaşılamamıştır.
Bu proje önerisinde, beyinde opioid sisteminde meydana gelebilecek maladpatasyonların AH progresyonu ile bağlantılı olabileceğini hipotez etmekteyiz. Bu bağlamda, çalışmamızda, Aβ ile indüklenmiş Alzheimer benzeri hastalık modellemesi gerçekleştirilen Pdyn-Cre transgenik farelerde, dentat girus (DG) prodinorfin nöronlarının hastalık progresyonundaki potansiyel rolü cre rekombinaza bağlı kemogenetik, optogenetik, elektrofizyoloji ve konfokal görüntüleme gibi modern teknolojik yöntemler kullanılarak ilk defa araştırılacaktır.
Transgenik erkek farelerde, hipokampal DG bölgesinde lokalize olan prodinorfin nöronlarının (DGPdyn) akut ve kronik manipülasyonları için DG bölgesine stereotaksik yöntemle virüs (AAV-GFP, AAV-hM3D, AAV-hM4D, AAV-Casp3 AAV-ChR2 ve AAV- GtACRs) enjeksiyonları yapılacaktır. Pdyn nöronlarına spesifik erişim sağlayabileceğimiz Pdyn-Cre transgenik fare hattında Aβ1-42 oligomeri ile indüklenmiş Alzheimer hastalığı modellemesi gerçekleştirerek söz konusu nöronların elektrofizyolojik, morfolojik ve fonksiyonel adaptasyonları açığa kavuşturulacaktır. Bu bağlamda, ilk kez DGPdyn nöronlarının fare beyin projeksiyonlarının belirlenmesi sonrası aksonal yoğunluğun fazla olduğu bölgelere olan projeksiyonlarının morfolojisindeki olası değişiklikler, hem input (dentritik diken) hem de output (akson terminali) bakımından kapsamlı bir şekilde incelenmiş olacaktır. Ayrıca, DGPdyn nöronlarının projeksiyon yaptığı bu bölgelerdeki aksonal teminallerin optogenetik aktivasyonu ve inhibisyonu sağlanarak bu bölgelerin davranışsal etkileri (öğrenme ve anksiyete) AH modeli transgenik farelerde ilk kez bu proje önerisinde araştırılacaktır.
Bu proje önerisinin, nörona ve nöral ağlara özel yaklaşımı, multidisipliner kapsamı ve kullanılan tekniklerin güncelliği nedeniyle AH tedavisinde yeni biyoteknolojik ilaç çalışmalarına ve stratejilerinin geliştirilmesine yönelik bilimsel katkılar sağlayabileceği düşünülmektedir. Bu doğrultuda, opioid sistemin, ileride bilişsel gerilemeyi önleyebilecek ve AH prevalansının azaltılmasına önemli ölçüde katkı sağlayabilecek umut verici bir terapötik hedef olabileceği, global ölçekte bir sosyo-ekonomik iyileşmeye de katkı sağlaması beklenmektedir.