Akademik Veri Yönetim Sistemi
Erdal Bağrıyanık Ş. E. (Yürütücü), Karakülah G., Akbari S.
TÜSEB B Grubu AR-GE Projesi, 2024 - 2025
Karaciğer dokusunda aşırı hücre dışı matrisin birikmesi olarak tanımlanan hepatik fibroz, kronik karaciğer hasarında görülen başlıca
komplikasyonu olup, morbidite ve mortalite ile doğrudan ilişkilidir. Erken evrede genelde tanımlanması zor olan hepatik fibrozis
tedavi edilmezse karaciğer sirozuna ve hatta hepatosellüler karsinomaya ilerleyebilir. Hepatik fibrozis gelişiminde, alkol, virüs,
kimyasallar gibi farklı nedenlerle karaciğerde oluşan hasar ve inflamasyon sonrası, hepatik stellate hücreler (HSH)'lerin aktive olarak,
hücre dışı matriksin aşırı birikmesine neden olan miyofibroblasta dönüşmesinin tetikleyici role sahip olduğu bilinmektedir. Bunun
yanısıra, hepatositlerin hasara bağlı apoptoz ve/veya nekrozu sonrası, hızla rejenerasyonun başladığı ve p53 aktivasyonunun bu
süreçte etkili olduğu fare modellerinde gösterilmiştir. Ancak, karaciğer kanserlerinin %30-40'ında inaktive ya da mutant olan p53'ün,
hepatik fibrozunda gerçekleşen mikroçevre değişiklerindeki rolü tam olarak bilinmemektedir.
Grubumuzun tarafından geliştirilen, uyarılmış pluripotent kök hücre (UPKH) kaynaklı endodermal Hepatik Organoid (eHEPO)
teknolojisi ile, sağlıklı karaciğer işlevlerini (Albümin üretimi, yağ birikimi, glikojen depolama, LDL-alımı,.. gibi) uzun süreli kültür
ortamında sağlamak ve karaciğer metabolik hastalıklarının in vitro modellerini oluşturmak mümkündür (Akbari S., 2019). Yine
grubumuzca yapılan bir çalışma kapsamında, aktive HSH ve makrofaj sekretomları ile oluşturulan inflamatuvar mikroçevrede sağlıklı
eHEPOların fenotip değişirdikleri, bunun yanı sıra, CRISPR/Cas9 teknolojisi ile p53 geni knockout edilmiş eHEPO’larda, tek başına ve
inflamtuvar koşullarda fibroz benzeri histopatolojik ve matriks ilintili gen ekspresyonlarında anlamlı değişiklikler olduğu gösterilmiştir
(yayınlanmamış veri). Bu sonuçlar bize, p53 susturulmasının sağlıklı koşullarda ve inflamatuvar koşullarda fibrozu tetikleyici rolünü
göstermek için eHEPO'nun uygun bir insan in vitro model olabileceğini düşündürdü. Bu modelin tam karakterizasyonu ve ilintili
mekanizmaların aydınlanması için, önerilen projede, scRNAseq yöntemi ile p53 geninin susturulması ile oluşan hücre dışı matriks
değişimlerini açıklayabilecek transkriptomik değişikliklierin tek hücre bazında belirlenmesi ve biyoinformatik analizlerle özellikle
eHEPO yapısında bulunan hepatosit ve HSH'lerde hangi mekanizmaların sağlıklı kontrollerine göre değiştirdiğinin bulunması
amaçlanmıştır.
Proje çıktımız olarak, patentlenebilir değeri olan bu insan in vitro modelin, ilerideki araştırmalar için, karaciğer fibrozunun
tedavisinde kullanılmaya aday çeşitli antifibrotik ilaçların test edilebileceği, benzersiz bir platform olma potansiyeli bulunmaktadır.
Proje, alanlarında oldukça yetkin farklı disiplinlerden bilim insanlarının bir araya gelmesi ile gerçekleştirilecektir. Buna göre ekibimiz,
Biyoinformatik ve Omik Teknolojileri alanında uzman Gökhan Karakülah (Araştırmacı), Tıbbi Biyoloji alanında uzman Soheil Akbari
(Araştırmacı), Moleküler Hücre Biyoloji ve Genetik alanında uzman Esra Erdal (Yürütücü)’den ve 2 bursiyerden oluşmaktadır.