Akademik Veri Yönetim Sistemi
Diril M. K. (Yürütücü), Esmen K., Bağrıyanık H. A.
Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Araştırma Projesi, 2024 - 2026
Rahman sendromu, aşırı büyüme, zihinsel engellilik, otizm ve erken
yaşlanma gibi bir dizi patolojilere yol açan, yeni tanımlanmış bir nadir
genetik hastalıktır. Hastalığa yol açan mutasyonlar, hasta bireylerde
de novo olarak (sıfırdan) ortaya çıkmakta ve kromatin düzenleyici
proteinlerden bağlayıcı histon H1E’nin C-terminal ucunun (CTD)
kısalmasına ve çerçeve kayması sonucu yeni bir sekans eklenmesine (38
aa. uzunluğunda asidik bir peptit dizisi) neden olmaktadırlar. Rahman
sendromu hakkında günümüze değin yayınlanmış sınırlı sayıdaki çalışmada,
hastalığın moleküler patolojisi ancak yüzeysel şekilde incelenmiş ve
semptomların nasıl ortaya çıktığı mekanistik olarak açıklanamamıştır.
Rahman sendromuyla ilişkilendirilen bir epigenetik imza öne sürülmüş
olmasına rağmen, bunun nasıl ortaya çıktığı ve gözlemlenen semptomlarla
ne gibi bir ilişkisinin olduğu henüz bilinmemektedir.
Çalışmamızda birincil olarak Rahman sendromunun nasıl geliştiğini
mekanistik olarak anlamayı amaçlamamıza rağmen, proje sonuçlarının
bilimsel etkisini çok daha artıracak olan unsur, en önemli epigenetik
faktörlerden bağlayıcı histon H1’in CTD bölgesinin, kromatin
organizasyonu ve gen ekspresyonundaki rolleri hakkında önemli veriler
edecek olmamızdır. Proje kapsamında ilk olarak, H1E CTD mutasyonlarını
ve modifikasyonlarını endojen H1E genomik lokusundan, indüklenebilir
şekilde ifade eden fare embriyonik kök (ES) hücre hatları
oluşturulacaktır. Ön çalışmalar başarılı şekilde tamamlanmış ve ilk
hücre hattı oluşturulmuştur. Bu hücre hatları kullanılarak, yürütmekte
olduğumuz bir TÜBİTAK 2502 projesi çerçevesinde, H1E C-terminal ucunda
meydana gelen mutasyonun kromatin organizasyonu üzerindeki etkisi, H1E
mutasyonu sonucunda ortaya çıkan epigenetik imzanın neden olduğu, Rahman
sendromuna özgü transkripsiyonel regülasyon ağları kapsamlı bir
(epi)genomik analiz ile belirlenecektir. Hastalarda görülen en yaygın
mutasyonu (G430 duplikasyonu) indüklenebilir şekilde ifade eden kök
hücre hattı kullanılarak, Rahman sendromunu in vivo modellemek üzere
yeni bir transgenik fare modeli üretilecektir. Transgenik farelerde H1E
CTD mutasyonunun indüklenmesiyle, farklı doku ve organlarda, ya da
gelişimsel evrelerde oluşan fenotipler ile hastalarda görülen
semptomların ilişkisi derinlemesine karakterize edilecektir.
Projemiz, Rahman sendromu konusunda şu ana kadar yapılmış çalışmalara
göre çok daha detaylı deneysel araştırmaları önermektedir. Özellikle, bu
nadir hastalık için henüz mevcut olmayan genetik olarak
insanlaştırılmış transgenik fare modelini üretecek olmamız, şimdiye
kadar yayınlanan çalışmalarda adreslenemeyen önemli eksikleri
giderecektir. Türkiye’de henüz embriyonik kök hücrelerden başlayarak,
karmaşık genom modifikasyonlarının yapıldığı bir transgenik fare modeli
yerel olarak üretilememiştir. Önemli bir ilki geliştirecek olmamız ve
gelecekte nadir hastalıklar alanında çalışan araştırmacılara bir kaynak
sunacak olmamız projemizin artı değerlerindendir.
Bağlı bulunduğumuz kurum İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi, nadir genetik
hastalıklar alanında Türkiye’de ve Avrupa’da önde gelen araştırma
merkezlerinden birisi olmayı hedeflemektedir ve bu alanda yürütülen
Avrupa Birliği fonlarıyla desteklenen projelerimiz vardır. Projenin
farklı iş paketlerine görev dağılımı yapılmış olan araştırmacılar,
moleküler biyoloji ve genetik, hücre biyolojisi, histon ve kromatin
biyokimyası, epigenetik, veterinerlik, embriyoloji, sinir bilimleri,
davranış deneyleri gibi farklı alanlarda deneyim sahibidirler. Farklı
bilimsel disiplinlerden gelen ve farklı teknik deneyimlere sahip bu
uzman ekibin, İBG araştırma destek birimlerinin de katkılarıyla yapacağı
kolaboratif çalışmamız, nadir hastalıklar alanında İBG vizyonu
çerçevesinde yürütmek istediğimiz etkili çalışmalara bir örnek teşkil
edecektir.