Sıçanlarda demir sükroz ile oluşturulan uzatılmış akut toksisite modelinde alfa lipoik asit'in oksidatif karaciğer hasarı üzerine olası koruyucu etkisine aracılık eden moleküler mekanizmalarının tanımlanması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Dokuz Eylül Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AYSAN AFAGH
Danışman: ZAHİDE ÇAVDAR
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Demir, DNA sentezi, hemoglobin sentezi ve elektron transport zincirinde oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları gibi pek çok temel fizyolojik süreçlerde kritik rol oynayan başlıca bir elementtir. Ancak organizmada aşırı demir birikimi, Fenton reaksiyonu aracılığıyla oksidatif strese yol açmaktadır. Bu çalışmanın amacı, güçlü bir antioksidan olarak bilinen alfa lipoik asit'in (ALA), sıçanlarda demir yüklenmesi ile oluşturulan oksidatif karaciğer hasarı modelinde olası koruyucu etkisini ve bu etkiye aracılık eden moleküler mekanizmaları araştırmaktır. Çalışmada, 28 adet erkek Wistar albino sıçan Kontrol, ALA (100 mg/kg), demir sükroz (DS; 40 mg/kg) ve DS+ALA grupları olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. ALA ve DS uygulamaları, kuyruk veni yoluyla intravenöz olarak haftada bir kez olacak şekilde dört hafta boyunca gerçekleştirilmiştir. Hayvanlar 29. günde sakrifiye edilmiştir. Karaciğer dokusunda morfolojik yapı, bağ dokusu mimarisi ve demir birikimi histolojik olarak değerlendirilmiştir. Karaciğer fonksiyon göstergeleri olarak serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve total bilirubin düzeyleri değerlendirildi. Ayrıca, karaciğer dokusu malondialdehit (MDA) düzeyleri, süperoksit dismutaz (SOD) aktivite düzeyleri, NADPH oksidaz alt birimleri olan NOX4 ve p22phox ile alfa düz kas aktinine (α-SMA) ait mRNA ifade düzeyleri, aktif kaspaz-3, proliferatif hücresel nükleer antijen (PCNA) protein ifadeleri analiz edildi. Bunlara ek olarak transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β)/Smad2/3, p38MAPK ve Nrf-2/Hem oksijenaz-1 (HO-1) sinyal ileti yolaklarının aktivasyonları da değerlendirildi. DS grubunda serum AST, ALT ve total bilirubin düzeyleri, kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bulundu. DS+ALA grubunda ALA uygulamasının ALT ve total bilirubin düzeylerini anlamlı düzeyde azalttığı belirlendi. Ayrıca, DS uygulaması sırasında ALA'nın karaciğerde MDA düzeylerini anlamlı olarak azalttığı ve SOD aktivite düzeylerini ise anlamlı olarak artırdığı saptandı. ALA ile DS ile indüklenen NOX4 ve p22phox mRNA ifadeleri anlamlı düzeyde azalırken, karaciğer dokusunda hasarın azaldığını gösteren histolojik bulguları destekleyici yönde α-SMA mRNA ile aktif kaspaz -3 ve PCNA protein ifadelerini de anlamlı olarak azalttı. Bu bulgulara ek olarak, ALA ile DS süresince anlamlı olarak artan TGF-β/Smad2/3, p38MAPK ve Nrf-2/HO-1 sinyal ileti yolaklarının aktivasyonları anlamlı düzeyde azaldı. Sonuç olarak, ALA'nın DS ile indüklenen oksidatif karaciğer hasarının azaltılmasında etkili bir strateji olabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: alfa lipoik asit, demir sükroz, karaciğer hasarı, oksidatif stres, fibrosiz