Güray Durak M. (Yürütücü), Aktaş S., Sevinç A. İ., Yurt Onaran F.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2023 - 2026
-
Proje Türü:
TÜBİTAK Projesi
-
Destek Programı:
1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı
-
Başlama Tarihi:
Mayıs 2023
-
Bitiş Tarihi:
Mayıs 2026
Proje Özeti
Meme kanseri, kadınlar
arasında dünya çapında kanserden dolayı meydana gelen ölümlerin ikinci en sık
nedenidir. Son yıllarda, gelişen tedavi hedeflerine rağmen istenilen sağkalım
elde edilememektedir. Özellikle geç rekürrens, hastalığın karakterinin
heterojen olmasından kaynaklı bir biçimde hastaların bir kısmında önüne
geçilemeyen sekonder bir sorun olmaktadır. Tümörün karakteristiğinde birçok
moleküler ve metabolik değişimler taşıması, tümörün daha sık metastaz yapmasına
sebep olmaktadır. Erişkinlerde
kanser ölümlerinin birincil nedeni, tedaviye dirençli epitelyal tümörlerin
metastazıdır. Metastaz direkt olarak
epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ile ilişkilendirilebilir. Tümör EMT’ye girdiği
zaman plastisite ilişkili genlerin yeniden düzenlenmesi ile fenotipik
özellikleri değişime uğramaktadır. Meme kanserinde PI3K/Akt ve ilgili sinyal
yolaklarının düzenlenmesi, EMT ile ilgili transkripsiyon faktörleri ve ilaç direncinde
önemli rol oynamaktadır. Östrojen
(ER) pozitif meme kanserli hastalarda PI3K yolağının aktivasyonu ile sonuçlanan
PIK3CA mutasyonları sıkça mevcuttur. Alpelisib (BYL719), spesifik olarak PI3Kα
izoformunu hedef alan bir PI3K inhibitörüdür. Fulvestrant, ER reseptörünü
bağlayan, bloke eden ve ER sinyalinin tamamen inhibisyonuna yol açan seçici bir
ER reseptörü inhibitörüdür. Epitelyal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR), meme kanserinde aşırı ekspresyonu, tümör boyutlarında
büyüme, diferansiyasyon kaybı ve kötü klinik gidiş ile ilişkilidir.
Nanopartikül
(NP) hedefli tedavi yaklaşımları, meme kanserinde sıkça kullanılmaktadır.
Hedefe yönelik ilaç tedavisinin geliştirilmesi hem klinik uygulamalarda hem de
farmasötik araştırmalarda meme kanseri tedavisinde büyük umutlar sunmaktadır.
Bu projenin amacı, ER+ metastatik meme kanserinde alpelisib (ALP) ve
fulvestrant (FVT) kombinasyonunun nanoplatforma yüklenip Cetuximab (CTX) ile
hedeflendirilmesi ile yeni bir hedefe yönelik ilaç taşıyıcı sistem kullanılması
ve oluşturulan üçlü nanoplatform ile tedavi sonrasında fenotipik plastisite
değişiminin genomik ve proteomik düzeyde farklı omik yöntemler kullanılarak
araştırılmasıdır.
Bu amaçla, ALP ve
FVT’nin etkin dozları kombine edilerek polimerik NP yapısına yüklenecek ve bir
EGFR inhibitörü olan CTX ile meme tümörüne aktif olarak hedeflendirilecektir.
Oluşturulan CTX/ALP-FVT@PEG-b-PLGA nanoplatformunun etkinliği; in vitro, in
vivo ve ex vivo olarak değerlendirilecektir.
Primer hasta dokularından elde edilen hücreler kullanılarak, plastisite
ile ilişkili meydana gelen değişimlerin genomik ve proteomik profilleri
incelenecektir. Üçlü nanoplatform ile tedavi sonrası bu profillerde meydana
gelen değişimler ortaya konacaktır. Literatürde oluşturmayı hedeflediğimiz üçlü
nanoplatformu içeren ve fenotipik plastisite perspektifiyle değerlendiren bir
çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız bu anlamda literatüre yenilik sağlamakla
birlikte, nanoplatformun tedavi etkinliğinin kanıtlanması durumunda kliniğe
uyarlanması sağlanabilir.Meme kanseri, kadınlar arasında dünya çapında kanserden dolayı meydana gelen ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Son
yıllarda, gelişen tedavi hedeflerine rağmen istenilen sağkalım elde edilememektedir. Özellikle geç rekürrens, hastalığın
karakterinin heterojen olmasından kaynaklı bir biçimde hastaların bir kısmında önüne geçilemeyen sekonder bir sorun
olmaktadır. Tümörün karakteristiğinde birçok moleküler ve metabolik değişimler taşıması, tümörün daha sık metastaz
yapmasına sebep olmaktadır. Erişkinlerde kanser ölümlerinin birincil nedeni, tedaviye dirençli epitelyal tümörlerin
metastazıdır. Metastaz direkt olarak epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ile ilişkilendirilebilir. Tümör EMT’ye girdiği
zaman plastisite ilişkili genlerin yeniden düzenlenmesi ile fenotipik özellikleri değişime uğramaktadır. Meme kanserinde
PI3K/Akt ve ilgili sinyal yolaklarının düzenlenmesi, EMT ile ilgili transkripsiyon faktörleri ve ilaç direncinde önemli rol
oynamaktadır. Östrojen (ER) pozitif meme kanserli hastalarda PI3K yolağının aktivasyonu ile sonuçlanan PIK3CA
mutasyonları sıkça mevcuttur. Alpelisib (BYL719), spesifik olarak PI3Kα izoformunu hedef alan bir PI3K inhibitörüdür.
Fulvestrant, ER reseptörünü bağlayan, bloke eden ve ER sinyalinin tamamen inhibisyonuna yol açan seçici bir ER
reseptörü inhibitörüdür. Epitelyal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR), meme kanserinde aşırı ekspresyonu, tümör
boyutlarında büyüme, diferansiyasyon kaybı ve kötü klinik gidiş ile ilişkilidir.
Nanopartikül (NP) hedefli tedavi yaklaşımları, meme kanserinde sıkça kullanılmaktadır. Hedefe yönelik ilaç tedavisinin
geliştirilmesi hem klinik uygulamalarda hem de farmasötik araştırmalarda meme kanseri tedavisinde büyük umutlar
sunmaktadır. Bu projenin amacı, ER+ metastatik meme kanserinde alpelisib (ALP) ve fulvestrant (FVT)
kombinasyonunun nanoplatforma yüklenip Cetuximab (CTX) ile hedeflendirilmesi ile yeni bir hedefe yönelik ilaç taşıyıcı
sistem kullanılması ve oluşturulan üçlü nanoplatform ile tedavi sonrasında fenotipik plastisite değişiminin genomik ve
proteomik düzeyde farklı omik yöntemler kullanılarak araştırılmasıdır.
Bu amaçla, ALP ve FVT’nin etkin dozları kombine edilerek polimerik NP yapısına yüklenecek ve bir EGFR inhibitörü
olan CTX ile meme tümörüne aktif olarak hedeflendirilecektir. Oluşturulan CTX/ALP-FVT@PEG-b-PLGA
nanoplatformunun etkinliği; in vitro, in vivo ve ex vivo olarak değerlendirilecektir. Primer hasta dokularından elde edilen
hücreler kullanılarak, plastisite ile ilişkili meydana gelen değişimlerin genomik ve proteomik profilleri incelenecektir. Üçlü
nanoplatform ile tedavi sonrası bu profillerde meydana gelen değişimler ortaya konacaktır. Literatürde oluşturmayı
hedeflediğimiz üçlü nanoplatformu içeren ve fenotipik plastisite perspektifiyle değerlendiren bir çalışma
bulunmamaktadır. Çalışmamız bu anlamda literatüre yenilik sağlamakla birlikte, nanoplatformun tedavi etkinliğinin
kanıtlanması durumunda kliniğe uyarlanması sağlanabili